أدت جرعة واحدة إلى عكس الأعراض الشبيهة بالتوحد لدى الفئران البالغة خلال ساعات

وقد أظهرت الأبحاث السابقة أنه حتى الالتهاب الخفيف في منتصف الحمل يمكن أن يؤثر على نمو النسل. وتشمل العواقب المبلغ عنها سلوكيات شبيهة بالتوحد، ونمو غير عادي للدماغ، ونوبات، وزيادة الحساسية للأصوات العادية، واللمس، والتجارب الحسية الأخرى. ويمكن أن تستمر هذه التأثيرات حتى مرحلة البلوغ.

وفي الدراسة الجديدة التي نشرت في اتصالات الطبيعةوجد علماء جامعة كاليفورنيا أن جرعة واحدة من الراباميسين حسنت التواصل الدماغي والسلوك لدى الفئران المصابة خلال ساعتين تقريبًا. وكانت تلك الاستجابة سريعة جدًا بحيث لم يتمكن الدواء من إصلاح التغيرات الجسدية الأساسية في الدماغ الناجمة عن التهاب الأم.

استجابة سريعة ولكن مؤقتة للدماغ

وشدد الباحثون على أنه لا ينبغي اعتبار الراباميسين علاجًا عمليًا لهذه الأعراض لدى الأشخاص. وكانت فوائده مؤقتة، واستخدامه المتكرر يمكن أن يكون ساما، وأجريت الدراسة على الفئران. وبدلا من ذلك، ساعدت الاستجابة السريعة في الكشف عن العمليات البيولوجية التي يمكن أن توجه تطوير علاجات أكثر أمانا وأكثر استهدافا.

وقال كبير مؤلفي الدراسة الدكتور هارلي كورنبلوم، مدير مركز أبحاث الإعاقات الفكرية والتنموية بجامعة كاليفورنيا في معهد سيميل لعلم الأعصاب والسلوك البشري: “إن مستوى التطبيع الوظيفي الذي تم تحقيقه خلال هذا الوقت القصير يشير إلى آليات جديدة يمكن أن تعمل من خلالها العلاجات الممكنة”. “إنه يشير إلى أن الدماغ البالغ قد يكون أكثر قدرة على التكيف مما افترضنا، حتى عندما لا تزال التغييرات الهيكلية الأساسية من التطور المبكر موجودة. وهذا يوجهنا نحو الدوائر الوظيفية للدماغ، وليس فقط بنيته الجسدية، كهدف لنهج العلاج المستقبلي.”

وقد وجدت دراسات سابقة أن الأطفال الذين يولدون لأمهات يعانين من الالتهاب أثناء الحمل قد يكون لديهم احتمال أكبر لتطوير السمات المرتبطة بالتوحد. يمكن أن تشمل هذه السلوكيات المتكررة، وتحديات التفاعل الاجتماعي، ونمو الدماغ الموسع، والمعالجة الحسية المتغيرة التي تستمر في وقت لاحق من الحياة.

وقد أنتج Rapamycin أيضًا تحسينات في دراسات سابقة على الفئران حول مرض التوحد. ويعمل الدواء جزئيًا عن طريق تقليل النشاط في مسار mTOR، وهو نظام إشارات بيولوجي ينظم نمو الخلايا وتكاثرها. تم ربط نشاط mTOR المفرط ببعض الحالات المرتبطة بالتوحد.

ومع ذلك، لم يعرف العلماء ما إذا كانت تأثيرات الدماغ الناجمة عن التهاب الأمومة يمكن أن تتغير في مرحلة البلوغ. ولم يكن من المؤكد أيضًا ما إذا كان الراباميسين يعمل عن طريق إصلاح بنية الدماغ تدريجيًا أو عن طريق إحداث تغييرات أسرع في كيفية عمل دوائر الدماغ.

نمذجة الالتهاب أثناء الحمل

وللتحقق من ذلك، قام الباحثون بتعريض الفئران الحوامل لمحفز التهابي خفيف في وقت مبكر من الحمل. وكانت الجرعة منخفضة بما فيه الكفاية بحيث لا تصاب الأمهات بمرض خطير.

أصيب نسلهم لاحقًا بالتهاب مستمر في كل من الدماغ وبقية الجسم. كما أظهروا فرط نمو معتدل في الدماغ، وإفراط في إرسال الإشارات من خلال مسار mTOR، وسوء تنظيم الاتصالات عبر شبكات الدماغ الوظيفية، والسلوكيات المرتبطة بالتوحد.

ثم أعطى الباحثون النسل البالغ جرعة واحدة من الراباميسين. ظهرت التحسينات في كل القياسات التي فحصوها تقريبًا.

بدأت الخلايا العصبية التي كانت نشطة بشكل غير عادي في إطلاق النار بشكل طبيعي أكثر. أصبحت الحيوانات أقل عرضة للنوبات. تحولت مناطق الدماغ التي لم تكن تتواصل بشكل صحيح نحو أنماط أكثر نموذجية. كما انخفضت أيضًا السلوكيات المتكررة والحساسية الحسية والاستجابات المفرطة للمدخلات الحسية.

كل هذه التغييرات ظهرت خلال ساعتين تقريبًا. ونظرًا لأن إعادة التشكيل الفيزيائي لمشابك الدماغ تستغرق وقتًا أطول عمومًا، فقد خلص العلماء إلى أن الرابامايسين كان يغير وظيفة الدماغ بدلاً من إعادة بناء البنية الأساسية للدماغ.

“هذه النتائج تعيد صياغة كيفية علاج الأعراض المرتبطة بالتوحد. إذا ظل الدماغ البالغ قادرًا على التطبيع الوظيفي، فيمكن معالجة بعض سمات التوحد بنجاح دون الحاجة إلى تصحيح الاختلافات الهيكلية الأساسية”، قال المؤلف الأول للدراسة الدكتور جانيل لو بيل، الأستاذ المشارك في قسم جراحة المخ والأعصاب بجامعة كاليفورنيا.

نشاط الخلايا العصبية المعاد توازنه من قبل الراباميسين

ولتحديد كيفية عمل الدواء بهذه السرعة، قام الفريق بتحليل النشاط الجيني في خلايا الدماغ قبل العلاج وبعده.

عكس الراباميسين الأنماط غير الطبيعية للتعبير الجيني التي تشمل مرض التوحد والصرع ووظيفة القناة الأيونية. وظهرت أقوى التأثيرات في الخلايا العصبية المثيرة، التي تحفز النشاط في شبكات الدماغ.

يشير هذا إلى أن الدواء أعاد بسرعة التوازن الصحي في استثارة الخلايا العصبية بدلاً من إصلاح الاختلافات الهيكلية التي تكونت أثناء التطور المبكر.

تشير النتائج إلى عدة أهداف محتملة للعلاجات المستقبلية، بما في ذلك نشاط مسار mTOR، وتنظيم شبكات الدماغ، وتوازن الإثارة بين الخلايا العصبية. يمكن لمثل هذه الأساليب معالجة أعراض معينة من مرض التوحد، بما في ذلك فرط الاستجابة الحسية، وهو أمر شائع وغالبًا ما يصعب علاجه.

لماذا الراباميسين ليس العلاج

وحذر الدكتور نيل هاريس، المؤلف المشارك والأستاذ في قسم جراحة الأعصاب بجامعة كاليفورنيا، من أن الفوائد لم تدوم. ووجد الباحثون أيضًا أن العلاج اليومي أصبح أقل فعالية بعد عدة أسابيع مع تطور قدرة الفئران على التحمل.

هذه القيود، بالإضافة إلى السمية المحتملة للراباميسين وحقيقة أن النتائج تأتي من التجارب على الحيوانات، تجعل الدواء غير مناسب للاستخدام على نطاق واسع على البشر.

وقال هاريس: “يشير هذا إلى أهداف علاجية جديدة مثل التعديل العصبي للدائرة الحسية أو موازنة تثبيط الخلايا العصبية وإثارةها، وليس نحو الراباميسين نفسه كعلاج”.

الوجبات السريعة الرئيسية

• في الفئران، تسبب الالتهاب أثناء الحمل في تغيرات طويلة الأمد تشبه مرض التوحد في نشاط الدماغ وسلوكه، مما يشير إلى أن الخلل المناعي المبكر يمكن أن يؤثر على نمو الدماغ بشكل جيد في مرحلة البلوغ.
• جرعة واحدة من الراباميسين أدت بسرعة إلى تحسين فرط نشاط الدماغ، وقابلية النوبات، والحساسية الحسية، والسلوك المتكرر، والتواصل غير الطبيعي بين شبكات الدماغ.
• وتشير الاستجابة السريعة إلى أن بعض التغيرات الوظيفية المرتبطة بالتوحد قد تظل قابلة للتعديل في مرحلة البلوغ، حتى عندما تظل الاختلافات الجسدية في بنية الدماغ موجودة.
• كانت تأثيرات الراباميسين مؤقتة، وأصبح العلاج المتكرر أقل فعالية. وتعني سميته وطبيعة البحث المعتمدة على الحيوانات أنه من غير المرجح أن يصبح علاجًا مستخدمًا على نطاق واسع، لكن النتائج قد تساعد العلماء على تحديد أهداف علاجية أكثر أمانًا.