قد تتنبأ الأدمغة الصغيرة المزروعة في المختبر بعلاجات مرض الزهايمر التي ستنجح

ركز البحث على أنسجة المخ المزروعة في المختبر والتي تسمى العضيات. تضيف هذه النتائج إلى الأدلة المتزايدة على أن نماذج الدماغ المصغرة هذه يمكن أن تساعد العلماء في نهاية المطاف على تطوير واختيار علاجات أكثر دقة لمجموعات محددة من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. مرض الزهايمر هو الشكل الأكثر شيوعا من الخرف ويصيب أكثر من 7 ملايين أمريكي.

اكتشف الفريق أيضًا أن العضيات تطلق جزيئات صغيرة تسمى الحويصلات خارج الخلية التي تحمل المعلومات الخلوية. قد تقدم هذه الجسيمات مؤشرات حيوية جديدة لتشخيص مرض الزهايمر وتحديد مدى تقدمه.

ونشرت الدراسة، التي حصلت على تمويل جزئي من المعاهد الوطنية للصحة، في مرض الزهايمر والخرف: مجلة جمعية الزهايمر.

نماذج الدماغ المصغرة يمكن أن تدعم الرعاية الشخصية

“تشير دراستنا إلى أن العضيات الدماغية واسعة النطاق المشتقة من المريض والحويصلات التي تفرزها يمكن أن تساعدنا في تحديد مرحلة مرض الزهايمر، والتحقيق في الآليات التي تحركه وتقييم كيفية استجابة مجموعات فرعية من المرضى للعلاجات المختلفة،” يقول قائد الدراسة فاسيليكي ماشيراكي، دكتوراه، أستاذ مشارك في الطب الوراثي في ​​كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز.

لا يوجد حاليا علاج لمرض الزهايمر. ومع ذلك، غالبًا ما يتم وصف مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) للمساعدة في إدارة الأعراض النفسية العصبية مثل القلق والاكتئاب والإثارة. يقول ماشيراكي إن هذه الأعراض تؤثر على جميع المرضى تقريبًا، لكن الاستجابات للأدوية تختلف بشكل كبير.

درس الباحثون في جامعة جونز هوبكنز نماذج مصغرة من الدماغ المؤخر، وهي منطقة في الجزء الخلفي من الجمجمة تساعد في التحكم في الوظائف الأساسية مثل التنفس والنوم ومعدل ضربات القلب. أراد الفريق تحديد ما إذا كانت هذه النماذج يمكن أن تكشف عن علامات جزيئية توضح ما إذا كانت أكسالات SSRI إسيتالوبرام قد تساعد في تقليل الأعراض المرتبطة بمرض الزهايمر.

تحويل خلايا دم المريض إلى أنسجة المخ

بدأ الباحثون بعينات دم تم جمعها بإذن من أشخاص مصابين بمرض الزهايمر في مركز أبحاث مرض الزهايمر بجامعة جونز هوبكنز الممول من المعاهد الوطنية للصحة.

وقاموا بإعادة برمجة خلايا الدم بحيث عادت إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية. يمكن لهذه الخلايا، التي تسمى الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات، أن تتطور إلى أي نوع من الخلايا في الجسم.

باستخدام الخلايا الجذعية المحفزة المحفزة من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر والأفراد الأصحاء، قام الفريق بإنشاء عضويات الدماغ الخلفي التي تحتوي على خلايا دماغية متخصصة، أو خلايا عصبية، تنتج الناقل العصبي السيروتونين.

تم توجيه الخلايا لتنظيم نفسها في مجموعات صغيرة بحجم حبة البازلاء من أنسجة المخ التي تشبه الدماغ المؤخر. شملت الدراسة مئات من الأعضاء العضوية التي تمثل مرضى فرديين يعانون من مرض الزهايمر بالإضافة إلى مشاركين أصحاء. يعتقد ماشيراكي أن هذه قد تكون واحدة من أكبر الدراسات التي أجريت على أعضاء الدماغ حتى الآن في أبحاث مرض الزهايمر.

تُظهِر عضويات مرض الزهايمر تغيرات جزيئية مميزة

أعادت الكائنات العضوية المشتقة من المريض إنتاج العديد من الخصائص البيولوجية المهمة لمرض الزهايمر على المستوى الجزيئي.

بالمقارنة مع العضيات التي تم إنشاؤها من أفراد أصحاء، أظهرت تلك التي تم زراعتها من خلايا الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر اختلافات في البروتينات المشاركة في التواصل بين خلايا الدماغ، والالتهابات، والمسارات المرتبطة بالمرض.

ثم قام الباحثون بمعالجة العضيات باستخدام أوكسالات إسيتالوبرام، وهو مضاد للاكتئاب موصوف على نطاق واسع.

في بعض العضويات المشتقة من المرضى، زاد الدواء البروتينات المشاركة في إشارات السيروتونين والتواصل بين خلايا الدماغ. هذه هي المسارات التي صممت مضادات الاكتئاب للتأثير عليها. أظهرت الكائنات العضوية الأخرى استجابة جزيئية قليلة أو معدومة.

يقول ماشيراكي: “لقد استخدمنا هذه العضيات لنمذجة كيفية استجابة أنسجة بعض المرضى لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الموصوفة بشكل شائع”. “على مستوى واسع، يمكن استخدام نموذجنا في النهاية لتحديد مجموعات فرعية من المرضى، بناءً على الآليات الجزيئية الأساسية، الذين من المرجح أن يستجيبوا لأدوية معينة، وبالتالي يساعدوننا في إنشاء علاجات دقيقة ومستهدفة على المدى الطويل.”

الحويصلات الصغيرة قد تكشف عن الاستجابة للأدوية

قام الفريق بعد ذلك بالتحقيق فيما إذا كانت الحويصلات خارج الخلية التي تطلقها العضيات يمكن أن تكون بمثابة مؤشرات حيوية لمرض الزهايمر أو تساعد الباحثين على تقييم كيفية استجابة الأنسجة للعلاج.

قبل وبعد علاج العضيات باستخدام إسيتالوبرام، قام العلماء بفحص البروتينات الموجودة داخل الحويصلات خارج الخلية التي تطلقها العضيات المشتقة من المريض وعن طريق العضيات الصحية.

وكانت الحويصلات تحتوي على بروتينات تشارك في أنشطة الدماغ الأساسية، بما في ذلك التواصل بين الخلايا العصبية والذاكرة وإطلاق الناقلات العصبية.

أظهرت العضيات المزروعة من خلايا الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر تغيرات واضحة في العديد من البروتينات المرتبطة بالمرض. كانت مستويات RAB3A وNSF وATCAY أقل في الأعضاء العضوية المصابة بمرض الزهايمر. تلعب هذه البروتينات أدوارًا مهمة في الإشارات الطبيعية بين خلايا الدماغ.

بعد العلاج بإسيتالوبرام، زادت مستويات بعض البروتينات في عينات معينة. وكانت التغييرات ملحوظة بشكل خاص في البروتينات المرتبطة بإشارات السيروتونين والمسارات التشابكية التي تستهدفها مضادات الاكتئاب.

أظهرت بعض الكائنات العضوية استجابات جزيئية قوية، بينما أظهر البعض الآخر تغيرًا طفيفًا أو لم يحدث أي تغيير على الإطلاق. ووفقا لماشيراكي، فإن هذا الاختلاف يثير احتمال أن الحويصلات خارج الخلية من عضويات الدماغ يمكن أن تساعد في نهاية المطاف في تحديد المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا من علاج معين.

بناء عضويات دماغية أكثر واقعية

ويخطط ماشيراكي لتطوير عضويات أكثر تقدمًا تحتوي على خلايا مناعية وشبكات شبيهة بالأوعية الدموية تحاكي الأوعية الدموية. يمكن أن تؤدي إضافة هذه الميزات إلى جعل الأنسجة أكثر تشابهًا مع أنسجة المخ البشري الحي.

ومع المزيد من الأبحاث، تأمل أن تعمل الحويصلات خارج الخلية يومًا ما كنوع من الخزعة السائلة. يمكن أن يساعد مثل هذا الاختبار في تشخيص مرض الزهايمر، وتحديد مرحلته، وتحديد نوع المرض الفرعي الخاص بالمريض.

وأكد ماشيراكي أن الدراسة الحالية تمثل خطوة مبكرة نحو هذا الهدف.

بالإضافة إلى ماشيراكي، من بين العلماء الذين ساهموا في هذا العمل راشيل بويد، ودايون دونغ، ورام ساجار، ووقار أحمد، وزينيا أندروني، وبول روزنبرغ، وقسطنطين ليكيتس، وكينيث ويتوير من جامعة جونز هوبكنز، وأنتون إليوك من العمليات التحليلية في تيمورا، وأنتون بورستينسون من كلية الطب وطب الأسنان بجامعة روتشستر.

تم توفير التمويل لهذه الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (T32 AG058527، R01AG052510، P30AG066507، 1RF1AG083801، AGR01054771، AGR01050515، AGR01046543 وAGR01071522)، ومؤسسة Paul G. Allen Frontiers ومؤسسة مركز ريتشمان للطب الدقيق للأسرة للتميز في مرض الزهايمر بجامعة جونز هوبكنز.

لا يوجد مؤلف يعلن عن تضارب المصالح ذي الصلة بموجب سياسات جامعة جونز هوبكنز.