اكتشف علماء جامعة جنوب كاليفورنيا للتو كمية لا نهاية لها من الخلايا المناعية المقاومة للسرطان

نشرت في المجلة خليةتركز الدراسة على الخلايا السلفية المحببة وحيدة الخلية (GMPs)، وهي نوع من الخلايا السلفية التي تنتج البلاعم والعديد من الخلايا المناعية الأخرى. تلعب البلاعم دورًا رئيسيًا في الدفاع عن الجسم ضد العدوى وقد اجتذبت اهتمامًا متزايدًا كأدوات محتملة لعلاج السرطان.

وأظهر الباحثون أن GMPs يمكن توسيعها على نطاق واسع في المختبر وتعديلها وراثيا للتعرف على الخلايا السرطانية مع تعزيز الاستجابات المناعية على نطاق أوسع.

قال المؤلف المقابل للورقة تشي لونج ينج، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ بيولوجيا الخلايا الجذعية والطب التجديدي في كلية كيك للطب بجامعة جنوب كاليفورنيا: “تؤسس الدراسة منصة GMP قابلة للتطوير وقابلة للهندسة للعلاج المناعي الخلوي وتقدم مفاهيم نعتقد أنها يمكن أن يكون لها آثار واسعة على كل من العلاج المناعي للسرطان وبيولوجيا الخلايا الجذعية”.

وتتعلق إحدى أهم النتائج التي توصلت إليها الدراسة بالتجديد الذاتي، وهي خاصية ترتبط تقليديا بالخلايا الجذعية. يسمح التجديد الذاتي للخلايا بالانقسام بشكل متكرر مع الحفاظ على هويتها. لم يعتبر العلماء بشكل عام أن الخلايا السلفية تمتلك هذه القدرة طويلة المدى.

وقال يينغ: “كان الرأي السائد هو أن التجديد الذاتي على المدى الطويل في نظام الدم هو في المقام الأول خاصية للخلايا الجذعية المكونة للدم والتي يمكن أن تولد أي نوع من الدم أو الخلايا المناعية”. “لقد وجدنا أنه في ظل الظروف المناسبة، يمكن للـGMPs أيضًا أن تتجدد ذاتيًا، وتنقسم على نطاق واسع مع الحفاظ على هويتها وقدرتها على إنتاج خلايا مناعية وظيفية. وهذا يمنحنا نقطة انطلاق قابلة للتطوير لهندسة علاجات الخلايا للسرطان والأمراض المعدية وربما العديد من الحالات الأخرى.”

لماذا تعتبر سلائف البلاعم مهمة؟

تعتبر الخلايا البلعمية مرشحة جذابة للعلاج المناعي للسرطان لأنها تدخل الأورام بشكل طبيعي، وتستهلك الخلايا السرطانية، وتساعد في تنظيم الاستجابات المناعية. في حين حققت علاجات الخلايا التائية نجاحًا كبيرًا ضد سرطانات الدم، فإن العلاجات المعتمدة على البلاعم قد توفر مزايا خاصة ضد الأورام الصلبة.

ومع ذلك، الضامة الناضجة لها عيوب عديدة كمنتجات علاجية. ومن الصعب أن تنمو بأعداد كبيرة خارج الجسم، مما يمثل تحديًا للهندسة الوراثية، ويمكن أن تتلف أثناء التجميد والتخزين. كما أنها تميل إلى التراكم في أعضاء مثل الرئتين والكبد بدلاً من الانتشار على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم.

للتغلب على هذه العقبات، ركز المؤلف الأول شي يو، دكتوراه في الطب، وزملاؤه في مختبر Ying على GMPs، التي تقع في وقت سابق في المسار التنموي الذي ينتج البلاعم.

وباستخدام مزيج كيميائي محدد بعناية، منع الفريق الـGMPs من النضج إلى أنواع أخرى من الخلايا المناعية ونجح في الحفاظ عليها وتوسيعها على مدى فترات طويلة في المختبر.

وحتى بعد النمو الممتد، حافظت الخلايا على خصائصها الجزيئية والخلوية واستمرت في توليد الخلايا البلعمية الوظيفية والخلايا المناعية الأخرى.

قام الباحثون في مختبر رافي ماجيتي، الحاصل على دكتوراه في الطب، في جامعة ستانفورد، بإعادة إنتاج الصيانة طويلة المدى والهندسة الوراثية لـ GMPs، مما يوفر دعمًا إضافيًا لموثوقية المنصة وقيمتها العلاجية المحتملة.

وأشار ماجيتي، مدير معهد بيولوجيا الخلايا الجذعية والطب التجديدي في جامعة ستانفورد: “إن هذه الطريقة لتوسيع وهندسة GMPs تفتح الباب أمام العديد من التطبيقات الترجمية، مثل توسيع الخلايا التائية وهندستها. لقد أظهرنا بالفعل هندسة هذه الخلايا لدفع وظائف قوية متعددة، وهناك الكثير مما يجب استكشافه”.

الممارسات الهندسية الجيدة لمكافحة السرطان

بالإضافة إلى قدرتها على النمو على المدى الطويل في المختبر، يمكن أيضًا هندسة GMPs وراثيًا لاستخدامها كعلاجات مناعية.

في هذه الدراسة، قام الباحثون بتجهيز GMPs بمستقبل المستضد الخيميري، أو CAR، مما يمكّن الخلايا من التعرف على علامة محددة موجودة في الخلايا السرطانية. وأضاف الفريق أيضًا إشارة ثانية مصممة لتنشيط الخلايا المناعية القريبة التي تساعد على تحفيز الخلايا التائية المقاومة للورم وتقوية دفاعات الجسم الطبيعية.

والأهم من ذلك، أن هذه الإشارة الإضافية تظل فعالة حتى عندما تكون الخلايا المانحة والمتلقية غير متطابقة مناعيًا. وهذا يثير إمكانية إنشاء علاجات جاهزة يتم إنتاجها مسبقًا من خلايا مانحة واستخدامها في العديد من المرضى، بدلاً من توليد علاج مخصص لكل فرد.

بعد توسيع وهندسة ممارسات التصنيع الجيدة لدى الفئران والبشر، قام الباحثون باختبارها على الفئران. استقرت الخلايا بنجاح في نخاع العظم والأنسجة الأخرى المكونة للدم، حيث قامت بشكل مستمر بتوليد بلاعم مهندسة وخلايا مناعية إضافية.

ولأن GMPs حافظت على إمداد مستمر بهذه الخلايا من النخاع العظمي، فقد تجنبت الفقدان السريع الذي حد من علاجات البلاعم الناضجة، بما في ذلك تلك التي تم تقييمها في التجارب السريرية الأخيرة.

في الفئران المصابة بسرطانات الدم والأورام الصلبة، أدت ممارسات التصنيع الجيدة المصممة بواسطة CAR إلى إبطاء تطور المرض. أنتجت GMPs التي تحمل كلاً من CAR وإشارة تنشيط المناعة الإضافية فوائد أقوى.

إمكانات ما بعد السرطان

قد تحتوي المنصة على تطبيقات تمتد إلى ما هو أبعد من علم الأورام.

اختبر الباحثون هذا النهج على الفئران المصابة بمرض الورم الحبيبي المزمن، وهو اضطراب مناعي وراثي. أعاد العلاج بممارسات التصنيع الجيدة (GMP) قدرة الحيوانات على مكافحة الالتهابات البكتيرية، مما يدل على إمكانات التكنولوجيا في علاج نقص المناعة أيضًا.

وقال يينغ: “تشير دراستنا إلى أن مستقبل العلاج المناعي قد لا يعتمد فقط على تصميم مستقبلات CAR أفضل، ولكن أيضًا على اختيار المرحلة التنموية المناسبة للخلية”.

حول الدراسة

الورقة في خلية بعنوان “التوسع وهندسة CAR لأسلاف الخلايا المحببة وحيدة الخلية للعلاج المناعي الخلوي.”

بالإضافة إلى Ying وYue وMageti، هناك مؤلفون إضافيون هم: Zheng Guo، Crystal Pan، Xueyuan A. Jing، Tai Nguyen، Jiaqi Tang، Yanpui Chan، Humberto Contreras-Trujillo، Du Jiang، Xue Yan، Hang Xiang، Xugeng Liu، Xiao Wang، Ziyuan Wang، Natalie Shu، Daniel B. McKim، Rong Lu and Chao Zhang من جامعة جنوب كاليفورنيا؛ وليتاو تاو وسيليا بلوم من جامعة كريتون؛ وعسيري إديريويكريما وسيباستيان كوشادي من كلية الطب بجامعة ستانفورد؛ ويينجشياو شي من كلية الطب بجامعة هارفارد ومعهد دانا فاربر للسرطان.

تم دعم هذا العمل من قبل مؤسسة Chen Yong التابعة لمجموعة Zhongmei، وهو مشروع بحثي برعاية شركة Myelogene Inc.، ومؤسسة LK Whittier، وجائزة Eli وEdythe Broad Innovation، ومعهد Ming Hsieh لأبحاث الطب الهندسي لجائزة السرطان، وجائزة التخطيط USC SBIR/STTR، وصندوق أبحاث Xia، وصندوق أبحاث Wu & Jiang. أفاد ماجيتي بدعم من معهد لودفيغ لأبحاث السرطان، وحصل قوه على دعم من زمالة تدريب ما قبل الدكتوراه في معهد كاليفورنيا للطب التجديدي.

الإفصاحات

Ying، Yue، Jing، Guo، Majeti، Zhang، Nguyen and Tang هم مخترعون مشاركين في براءات الاختراع المتعلقة بهذه الدراسة، التي قدمتها جامعة جنوب كاليفورنيا ومرخصة لشركة Myelogene Inc. Ying، Yue، Zhang و Majeti هم من مؤسسي شركة Myelogene Inc. Majeti عضو في المجالس الاستشارية لشركة Kodikaz Therapeutic Solutions، Pheast Therapeutics، Prelude Therapeutics، Mubadala Capital، أكوليوس ثيرابيوتيكس، سكوينتيفاي، بي إم إس، وبيكتاس ثيرابيوتيكس. Majeti هو أيضًا مؤسس مشارك وصاحب أسهم لشركة Pheast Therapeutics.