اكتشف العلماء المفتاح الخفي الذي يغذي التهاب الدماغ الناتج عن مرض الزهايمر

الآن، حدد الباحثون في Scripps Research الآلية الجزيئية التي يبدو أنها تلعب دورًا رئيسيًا في هذه العملية. باستخدام خلايا الدماغ البشرية المصابة بمرض الزهايمر ونماذج تجريبية أخرى، اكتشف الفريق تغيرًا كيميائيًا يمكن أن يدفع الاستجابة المناعية للدماغ إلى مستويات مفرطة. النتائج التي نشرت في بيولوجيا الخلية الكيميائيةتشير إلى هدف جديد واعد لعلاجات الزهايمر المستقبلية.

بروتين رئيسي مرتبط بالتهاب الدماغ

وتركز الدراسة على بروتين يسمى STING، والذي يعمل عادة كجزء من نظام الإنذار المبكر للجسم ضد التهديدات. وجد الباحثون أنه في مرض الزهايمر، يخضع STING لتعديل كيميائي يعرف باسم S-nitrosylation (أو SNO، وهو تفاعل يتضمن الكبريت والأكسجين والنيتروجين). ويبدو أن هذا التغيير يجعل البروتين نشطًا بشكل مفرط، مما يزيد من الالتهابات الضارة.

وعندما منع العلماء هذا التعديل الكيميائي المحدد في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر، انخفضت مستويات الالتهاب العصبي.

“هذا هدف علاجي جديد ومهم لمرض الزهايمر”، كما يقول كبير الباحثين ستيوارت ليبتون، ورئيس مؤسسة ستيب فاميلي في سكريبس للأبحاث وطبيب الأعصاب السريري. “من المثير أن نرى أن حجب هذا المفتاح في الفئران يقلل الالتهاب ويحمي اتصالات خلايا الدماغ ذاتها التي تُفقد في مرض الزهايمر، خاصة لأننا وجدنا نفس المسار الذي يتم تنشيطه في عينات دماغ مرض الزهايمر البشري وفي النماذج المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية.”

اكتشاف عملية كيميائية ضارة

منذ أكثر من 30 عامًا، اكتشف ليبتون العملية البيولوجية المعروفة باسم S-nitrosylation. أثناء هذا التفاعل، يرتبط جزيء مرتبط بأكسيد النيتريك (NO) بالحمض الأميني السيستين داخل البروتين، مما يخلق ما يسميه العلماء “SNO” ويغير سلوك البروتين.

وقد أظهر العمل السابق لمختبر ليبتون أن هذه العملية يمكن أن تنجم عن عوامل مثل الشيخوخة والالتهابات والتعرضات البيئية بما في ذلك تلوث الهواء ودخان حرائق الغابات. عندما تتأثر أعداد كبيرة من البروتينات، فإن الخلل الناتج، والذي يوصف بـ “SNO-STORM”، يمكن أن يتداخل مع الوظيفة الخلوية الطبيعية.

وربط الباحثون هذه الظاهرة بعدة أمراض منها السرطان ومرض باركنسون ومرض الزهايمر.

تحديد مفتاح الزهايمر

بالنسبة للدراسة الجديدة، ركز فريق ليبتون على STING لأن الأبحاث السابقة كانت قد ربطته بالفعل بالالتهاب في مرض الزهايمر.

بقيادة باحثة ما بعد الدكتوراه لورين كارنيفال، عملت المجموعة مع أستاذ أبحاث سكريبس جون ييتس الثالث، وهو خبير بارز في قياس الطيف الكتلي وحامل كرسي جون ليتون يونغ. وقد حددوا معًا الموقع الدقيق على STING حيث يحدث S-nitrosylation.

وكشف تحقيقهم أن التفاعل يستهدف مكونًا محددًا من البروتين يسمى السيستين 148. وبمجرد أن يصبح هذا الموقع نيتروزيليت، يبدأ STING في التجمع في مجمعات أكبر تنشط الاستجابات الالتهابية.

اكتشف الباحثون مستويات عالية من هذا الشكل المتغير، المعروف باسم SNO-STING، في أنسجة المخ بعد الوفاة لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. كما تم العثور على مستويات مرتفعة في الخلايا المناعية في الدماغ البشري التي تمت زراعتها في المختبر وتعريضها للبروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر، وكذلك في نموذج فأر للمرض.

دورة الالتهاب ذاتية الاستدامة

واكتشف الفريق أيضًا أن كتل البروتين المرتبطة عادةً بمرض الزهايمر، بما في ذلك أميلويد بيتا وألفا سينوكلين، يمكن أن تؤدي إلى تحفيز نيتروزيلانز S في STING.

تشير هذه النتيجة إلى أن الالتهاب قد يصبح محاصرًا في دورة متكررة. قد تؤدي تجمعات البروتين، إلى جانب الشيخوخة والعوامل البيئية، إلى إثارة الالتهاب الذي يولد أكسيد النيتريك. يمكن لأكسيد النيتريك بعد ذلك تعزيز نيتروزيل S في STING، مما يؤدي إلى المزيد من الالتهابات ويزيد من تضخيم العملية.

ولاختبار ما إذا كان قطع هذه الدورة يمكن أن يساعد، صمم الباحثون نسخة من STING تفتقر إلى السيستين 148، وبالتالي لا يمكنها الخضوع لـ S-nitrosylation.

عندما تم إدخال هذا البروتين المعدل في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر، أظهرت الخلايا المناعية في الدماغ مستويات أقل بكثير من الالتهاب. وبنفس القدر من الأهمية، كانت المشابك العصبية التي تربط الخلايا العصبية محمية من التدهور. ويرتبط الحفاظ على هذه الروابط بقوة بالحماية من التدهور المعرفي الذي يحدث في الخرف.

استراتيجية علاجية جديدة محتملة

يقول ليبتون: “ما يجعل هذا الهدف واعدًا بشكل خاص هو أننا نستطيع تهدئة فرط النشاط المرضي لـ STING دون إيقاف الاستجابة المناعية الطبيعية”. “لا تزال بحاجة إلى STING لحماية نفسك من العدوى، وعندما نستهدف السيستين 148، فإننا لا نمنع الجزيء بأكمله؛ نحن فقط نمنع STING من أن يصبح مفرط النشاط.”

يقوم فريق البحث الآن بتطوير جزيئات صغيرة مصممة لمنع السيستين 148 ويخطط لتقييمها في الدراسات قبل السريرية المستقبلية.

بالإضافة إلى ليبتون وكارنيفال وييتس، مؤلفو الدراسة، “إن تنظيم الأكسدة في مسارات الالتهابات العصبية يساهم في تلف دماغ مرض الزهايمر”، هم بيو بانيرجي، شو تشانغ، جازمين نافارو، شارلين ك راسبور، بارث باتيل، توموهيرو ناكامورا، إميلي شارر، هنري سكوت، نهي لانغ، جولين ك. ديدريش وأماندا ج. روبرتس من سكريبس. بحث.

تم دعم هذا العمل جزئيًا من قبل المعاهد الوطنية للصحة (R35 AG071734، U01 AG088679، RF1 AG057409، R01 AG078756، R01 AG056259، R01 DA048882، DP1 DA041722 وR01 AG077046)، ووزارة الصحة الأمريكية الدفاع/وزارة الجيش الأمريكية (AR230101).