يساعد الذكاء الاصطناعي علماء جامعة ستانفورد على اكتشاف “الأوزمبيك الطبيعي” دون الآثار الجانبية المعتادة

يعمل الجزيء، المعروف باسم BRP، من خلال مسار استقلابي مختلف ولكنه مرتبط وينشط مجموعة منفصلة من الخلايا العصبية في الدماغ. وهذا التمييز قد يجعله أداة أكثر دقة للتحكم في الشهية ووزن الجسم.

نهج أكثر استهدافًا للتحكم في الشهية

وقالت الأستاذة المساعدة في علم الأمراض كاترين سفينسون، دكتوراه: “المستقبلات التي يستهدفها سيماجلوتيد موجودة في الدماغ، ولكن أيضًا في الأمعاء والبنكرياس والأنسجة الأخرى”. “لهذا السبب فإن Ozempic له تأثيرات واسعة النطاق بما في ذلك إبطاء حركة الطعام عبر الجهاز الهضمي وخفض مستويات السكر في الدم. وفي المقابل، يبدو أن BRP يعمل على وجه التحديد في منطقة ما تحت المهاد، الذي يتحكم في الشهية والتمثيل الغذائي.”

منطقة ما تحت المهاد هي منطقة صغيرة عميقة داخل الدماغ تساعد على تنظيم الجوع ودرجة حرارة الجسم ونشاط الهرمونات واستخدام الطاقة. ولأن BRP يبدو أنه يعمل بشكل رئيسي في هذه المنطقة، فقد يؤثر على الشهية دون إنتاج العديد من التأثيرات في أماكن أخرى من الجسم.

شارك سفينسون في تأسيس شركة تخطط لبدء التجارب السريرية للجزيء على البشر في المستقبل القريب.

سفينسون هو المؤلف الرئيسي للبحث الذي نُشر في 5 مارس في مجلة Nature. عالمة الأبحاث الكبيرة ليتيتيا كواسولو، الحاصلة على دكتوراه، هي المؤلفة الرئيسية للدراسة.

الذكاء الاصطناعي يكشف عن الببتيدات المخفية

واعتمد الاكتشاف بشكل كبير على الذكاء الاصطناعي، الذي سمح للباحثين بالبحث عبر البروتينات التي تنتمي إلى مجموعة تعرف باسم الهرمونات الأولية.

Prohormones هي جزيئات سلائف غير نشطة. وهي لا تؤدي وظيفتها البيولوجية النهائية حتى تقطعها الإنزيمات إلى أجزاء أصغر تسمى الببتيدات. تعمل بعض هذه الببتيدات بعد ذلك كهرمونات، وتحمل إشارات تؤثر على عملية التمثيل الغذائي والشهية وغيرها من العمليات المعقدة في الدماغ وفي جميع أنحاء الجسم.

يمكن قطع هرمون واحد بعدة طرق مختلفة، مما يؤدي إلى إنتاج العديد من الببتيدات المحتملة. من الصعب العثور على الهرمونات المهمة بيولوجيًا لأن هرمونات الببتيد الحقيقية نادرة نسبيًا ويمكن دفنها بين أعداد كبيرة من الأجزاء العادية التي يتم إنشاؤها أثناء معالجة البروتين الطبيعي وتكسيره.

يمكن للطرق المعملية التقليدية عزل الببتيدات وتحديد هويتها، لكن العملية يمكن أن تنتج كميات هائلة من البيانات. قد يحتاج الباحثون إلى فرز مئات الآلاف من الجزيئات للعثور على القليل منها الذي له تأثيرات ذات معنى.

البحث عن إشارات استقلابية جديدة

ركز الفريق على إنزيم يسمى طليعة الهرمونات المحولة 1/3. يقطع هذا الإنزيم الهرمونات في تسلسلات محددة من الأحماض الأمينية وقد تم ربطه سابقًا بالسمنة لدى البشر.

أحد الببتيدات المنتجة من خلال هذه العملية هو الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1، أو GLP-1. يساعد GLP-1 على تنظيم الجوع وسكر الدم، ويعمل سيماجلوتيد عن طريق نسخ آثاره في الجسم.

ورأى الباحثون أن نفس الإنزيم قد ينتج ببتيدات أخرى تؤثر على توازن الطاقة والشهية. للعثور عليهم، لجأوا إلى الذكاء الاصطناعي.

توقع الببتيد

وبدلاً من استخراج البروتينات والببتيدات يدويًا من الأنسجة ثم استخدام طرق مثل قياس الطيف الكتلي لتحديد أعداد كبيرة من الجزيئات، أنشأ الباحثون خوارزمية حاسوبية تسمى “Peptide Predictor”.

بحث البرنامج في جميع جينات ترميز البروتين البشري، البالغ عددها 20 ألفًا، بحثًا عن أنواع المواقع التي تقوم فيها محولات الهرمونات المتحولة عادة بقطع البروتينات. بعد ذلك، قام الباحثون بتضييق نطاق البحث إلى الجينات التي تنتج بروتينات تُفرز خارج الخلية، وهي سمة مشتركة للهرمونات، والتي تحتوي على أربعة مواقع انقسام محتملة على الأقل.

أدت هذه العملية إلى تقليص عدد الهرمونات الأولية إلى 373، مما منح الفريق مجموعة أكثر قابلية للتحكم في التحقيق.

وقال سفينسون: “كانت الخوارزمية أساسية للغاية في النتائج التي توصلنا إليها”.

قدرت أداة توقع الببتيد أن طليعة الهرمون المحول 1/3 يمكن أن تنتج 2683 ببتيدًا متميزًا من تلك البروتينات الـ 373. ثم ركز كواسولو وسفينسون على التسلسلات التي يبدو أنها تؤثر على الدماغ على الأرجح.

اختاروا 100 ببتيد، بما في ذلك GLP-1، واختبروا ما إذا كان بإمكانهم تحفيز الخلايا الشبيهة بالخلايا العصبية المزروعة في المختبر.

الببتيد الصغير ذو التأثير الكبير

وكما هو متوقع، قام GLP-1 بتنشيط الخلايا العصبية بقوة، مما زاد نشاطها إلى ثلاثة أضعاف المستوى المشاهد في خلايا التحكم غير المعالجة.

أنتج ببتيد أصغر بكثير استجابة أكثر دراماتيكية. مصنوع من 12 حمضًا أمينيًا فقط، وقد زاد نشاط الخلايا العصبية بمقدار عشرة أضعاف مقارنةً بالمجموعة الضابطة.

أطلق الباحثون على الببتيد اسم BRP على اسم هرمونه الأصلي، BPM/حمض الريتينويك المحفز العصبي النوعي 2، أو BRINP2 (الببتيد المرتبط بـ BRINP2).

الأحماض الأمينية هي اللبنات الأساسية للبروتينات والببتيدات. يعتبر الجزيء الذي يحتوي على 12 منها فقط صغيرًا للغاية مقارنة بمعظم البروتينات كاملة الحجم، ومع ذلك فإن بروتين BRP أنتج أقوى استجابة في اختبارات الخلايا الأولية.

انخفض تناول الطعام بنسبة تصل إلى 50%

بعد ذلك، اختبر الباحثون بروتين BRP في الفئران الخالية من الدهون والخنازير الصغيرة (التي تعكس بشكل أوثق عملية التمثيل الغذائي البشري وأنماط الأكل مقارنة بالفئران).

يؤدي الحقن العضلي الذي يتم إعطاؤه قبل الرضاعة إلى تقليل تناول الطعام خلال الساعة التالية بنسبة تصل إلى 50% في كلا النوعين.

كما أعطى الفريق حقن BRP يوميًا للفئران البدينة لمدة 14 يومًا. في المتوسط، فقدت الحيوانات المعالجة 3 جرامات، وكان النقصان كله تقريبًا ناتجًا عن دهون الجسم. اكتسبت الفئران في المجموعة الضابطة حوالي 3 جرام خلال نفس الفترة.

وأظهرت الفئران المعالجة أيضًا تحسنًا في تحمل الجلوكوز والأنسولين. وتعكس هذه التدابير مدى فعالية الجسم في تنظيم نسبة السكر في الدم واستجابته للأنسولين، وهو الهرمون الذي يساعد على نقل الجلوكوز من مجرى الدم إلى الخلايا.

لا توجد علامات واضحة على الآثار الجانبية الشائعة

لم تجد الاختبارات السلوكية أي اختلافات ذات معنى بين الحيوانات المعالجة وغير المعالجة في الحركة أو استهلاك المياه أو السلوك الشبيه بالقلق أو إنتاج البراز.

كان غياب التغيرات في إنتاج البراز ملحوظًا بشكل خاص لأن سيماجلوتيد يمكن أن يبطئ عملية الهضم ويسبب الإمساك. ولم يلاحظ الباحثون أيضًا الاستجابات المرتبطة بالغثيان أو فقدان العضلات الكبير المرتبط ببعض علاجات فقدان الوزن الموجودة.

أظهرت قياسات إضافية لنشاط الدماغ ووظيفة الجسم أن BRP يعمل من خلال مسارات التمثيل الغذائي والخلايا العصبية التي تختلف عن تلك التي ينشطها GLP-1 أو semaglutide.

تشير هذه النتائج إلى أن BRP قد يقلل الشهية من خلال مسار بيولوجي أكثر تركيزًا، على الرغم من أن النتائج تظل مقتصرة على الحيوانات.

أسئلة قبل الاختبار البشري

ويعمل الباحثون الآن على تحديد المستقبلات الموجودة على سطح الخلية والتي ترتبط بـBRP. المستقبلات هي هياكل جزيئية تتلقى إشارات من الهرمونات والأدوية والرسائل الكيميائية الأخرى. إن تحديد المستقبل الذي يستخدمه BRP سيساعد العلماء على فهم كيفية تغيير الببتيد للشهية والتمثيل الغذائي.

يريد الفريق أيضًا رسم خريطة للتسلسل الكامل للأحداث التي تحدث بعد ربط BRP بهدفه.

التحدي الآخر هو المدة. غالبًا ما يتم تكسير الببتيدات الصغيرة بسرعة في الجسم، مما قد يقلل من آثارها. يبحث الباحثون في طرق لجعل BRP يدوم لفترة أطول، بحيث يمكن إعطاؤه وفقًا لجدول زمني أكثر عملية، إذا نجح في النهاية مع البشر.

وقال سفينسون: “إن الافتقار إلى أدوية فعالة لعلاج السمنة لدى البشر يمثل مشكلة منذ عقود”. “لا شيء قمنا باختباره من قبل يمكن مقارنته بقدرة سيماجلوتيد على تقليل الشهية ووزن الجسم. نحن حريصون جدًا على معرفة ما إذا كان آمنًا وفعالًا عند البشر.”

باحثون من جامعة كاليفورنيا، بيركلي؛ جامعة مينيسوتا؛ وساهمت جامعة كولومبيا البريطانية في العمل.

تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R01DK125260، P30DK116074، K99AR081618 وGM113854)، وبرنامج SPARK للأبحاث التحويلية في جامعة ستانفورد، وستانفورد بيو-X، ومعهد ستانفورد لأبحاث صحة الأم والطفل، وجمعية القلب الأمريكية، وجائزة زمالة عميد الطب في جامعة ستانفورد، ومؤسسة كارلسبرغ، ومعهد وو. تحالف تساي للأداء البشري.

سفينسون وكوسولو مخترعان لبراءات الاختراع المتعلقة بببتيدات BRP للاضطرابات الأيضية. سفينسون هو أحد مؤسسي شركة Merrifield Therapeutics.