يميل الأشخاص الذين يحملون شكل APOE2 من جين صميم البروتين الدهني E إلى العيش لفترة أطول ويكون لديهم خطر أقل للإصابة بمرض الزهايمر. لقد عرف العلماء عن هذه الميزة منذ سنوات، لكن السبب البيولوجي وراءها ظل غير واضح.
تشير دراسة جديدة أجراها معهد باك لأبحاث الشيخوخة، ونُشرت في مجلة Aging Cell، إلى أن APOE2 يساعد الخلايا العصبية على حماية الحمض النووي الخاص بها وتجنب الشيخوخة. الشيخوخة هي حالة خلوية تالفة سيئة الأداء، وتصبح أكثر شيوعًا مع تقدم العمر، ويُعتقد أنها تساهم في التنكس العصبي.
تشير النتائج إلى دور APOE يتجاوز دوره المألوف في نقل الكوليسترول. ويشيرون إلى أن الإصدارات المختلفة من الجين قد تؤثر أيضًا على مدى قدرة خلايا الدماغ على الحفاظ على مادتها الجينية وإصلاحها بمرور الوقت.
“لقد عرفنا منذ سنوات أن حاملي APOE2 يميلون إلى العيش لفترة أطول ولديهم خطر أقل للإصابة بمرض الزهايمر، ولكن آلية الحماية كانت عبارة عن صندوق أسود”، كما تقول المؤلفة الرئيسية ليزا إم إليربي، دكتوراه، وأستاذة في معهد باك. “يُظهر عملنا أن الخلايا العصبية APOE2 أفضل في منع وإصلاح تلف الحمض النووي، كما أنها تقاوم برنامج الشيخوخة الخلوية الذي يؤدي إلى الكثير من التدهور في أواخر العمر. وتشير النتائج التي توصلنا إليها إلى اتجاهات علاجية جديدة تمامًا.”
مقارنة المتغيرات الثلاثة لـ APOE
يوجد APOE في ثلاثة أشكال شائعة، APOE2، وAPOE3، وAPOE4. تختلف هذه الإصدارات بحمضين أمينيين فقط، ومع ذلك فهي مرتبطة بتأثيرات مختلفة جدًا على شيخوخة الدماغ.
APOE4 هو أقوى عامل خطر وراثي معروف لمرض الزهايمر المتأخر (عادة بعد سن 65). وعلى النقيض من ذلك، تم ربط APOE2 مرارًا وتكرارًا في الدراسات السكانية بحياة أطول وانخفاض خطر الإصابة بالخرف.
لدراسة كيفية تأثير متغيرات APOE على شيخوخة الخلايا العصبية، استخدم الباحثون الخلايا الجذعية البشرية المحفزة متعددة القدرات (iPSCs) التي تم تصميمها وراثيًا بحيث تختلف فقط في موضع APOE.
قام الفريق بتحويل هذه الخلايا إلى نوعين من الخلايا العصبية. تتألف إحدى المجموعتين من الخلايا العصبية المثبطة GABAergic، بينما تتكون المجموعة الأخرى من الخلايا العصبية الجلوتاماتيرجيكية المثيرة. ثم قارن الباحثون كيفية تأثير APOE2 وAPOE3 وAPOE4 على كل نوع من الخلايا.
وقاموا أيضًا بدراسة أنسجة الحصين من الفئران الأكبر سنًا المُصممة هندسيًا لحمل جينات APOE2 أو APOE3 أو APOE4 البشرية.
تظهر الخلايا العصبية APOE2 تلفًا أقل في الحمض النووي
ووجد الباحثون أن الخلايا العصبية APOE2 تراكمت عليها أضرار أقل في الحمض النووي الخاص بها.
أظهر تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) السائب والخلية الواحدة أن الخلايا العصبية APOE2 GABAergic تنشط بقوة المسارات المشاركة في إصلاح الحمض النووي والاستجابة للضرر. وفي الوقت نفسه، أظهرت الخلايا العصبية APOE4 أنماطًا من النشاط الجيني المرتبط بمرض الزهايمر.
وقد دعمت القياسات المباشرة لكسر شريط الحمض النووي هذه النتائج. كان لدى الخلايا العصبية APOE2 ضرر أقل بكثير في الحمض النووي مقارنة بالخلايا العصبية التي تحمل المتغيرات الجينية الأخرى.
خلايا الدماغ تقاوم الشيخوخة الخلوية
كما يبدو أن الخلايا العصبية APOE2 أكثر مقاومة للشيخوخة.
قام الفريق بتعريض الخلايا العصبية المثيرة للإشعاع أو لعقار العلاج الكيميائي دوكسوروبيسين، وكلاهما يمكن أن يدمر الحمض النووي ويضع الخلايا تحت ضغط شديد. أظهرت الخلايا العصبية APOE2 مستويات أقل من علامات الشيخوخة (بما في ذلك p16 وCRYAB) مقارنة بالخلايا العصبية APOE3 وAPOE4.
كما أنها كانت تحتوي على نوى أصغر وبنية نووية محفوظة بشكل أفضل، وكلاهما يدل على أن الخلايا كانت تحافظ على بنية داخلية أكثر صحة.
قد ينقل بروتين APOE2 بعض الحماية
اختبر الباحثون أيضًا ما إذا كان التأثير الوقائي لـ APOE2 يمكن أن يفيد الخلايا العصبية التي تحمل APOE4.
عندما أضافوا بروتين APOE2 المؤتلف إلى الخلايا العصبية APOE4، أظهرت الخلايا انخفاضًا في إشارات تلف الحمض النووي بعد التعرض للإشعاع. تقدم النتيجة إشارة مبكرة إلى أن جزءًا على الأقل من التأثير الوقائي لـ APOE2 قد يكون قابلاً للتحويل بدلاً من أن يقتصر على الأشخاص الذين ولدوا مع متغير الجين.
تظهر علامات مماثلة في أدمغة الفئران
أنتجت تجارب الماوس نمطًا مشابهًا.
كان لدى الفئران الأكبر سناً التي تم اختراق APOE2 نوى أصغر، ومستويات أعلى من بروتين السقالات النووية Lamin A/C، وكروماتين متغاير محفوظ بشكل أفضل في الحصين مقارنة بالفئران التي تحمل APOE3 أو APOE4.
وترتبط هذه الخصائص بشيخوخة أكثر صحة في خلايا الدماغ وتضيف مزيدًا من الدعم لنتائج تجارب الخلايا العصبية البشرية.
رؤية جديدة لـ APOE وشيخوخة الدماغ
يتم التعرف بشكل متزايد على تلف الحمض النووي والشيخوخة الخلوية كمساهمين رئيسيين في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر، بما في ذلك مرض الزهايمر.
يقول إليربي: “حتى الآن، ركز مجال APOE بشكل كبير على التعامل مع الدهون وبيولوجيا أميلويد بيتا”. “من خلال إظهار أن أليلات APOE تضبط أيضًا كيفية دفاع الخلايا العصبية عن الجينوم الخاص بها، فإن هذه الدراسة تربط جينًا رئيسيًا لطول العمر باثنين من أكثر السمات المميزة للشيخوخة التي تمت دراستها بنشاط.”
وفقًا لإليربي، فإن النتائج تثير احتمال أن العلاجات المصممة لتحسين إصلاح الحمض النووي أو إزالة الخلايا الهرمة من الدماغ يمكن أن تعيد إنتاج بعض الفوائد الطبيعية لـ APOE2. قد تساعد مثل هذه الاستراتيجيات في نهاية المطاف الأشخاص الذين يحملون متغير APOE4 الأكثر خطورة.
قال المؤلف المشارك الأول كريستيان جيرونيمو أولفيرا، دكتوراه، وزميل ما بعد الدكتوراه في معهد باك: “ما أدهشنا هو مدى اتساق الصورة عبر نوعين مختلفين تمامًا من الخلايا العصبية وعبر الخلايا البشرية وأنسجة دماغ الفأر”. “الخلايا العصبية APOE2 ليست أقل ضررًا عند خط الأساس فحسب، بل إنها تتعافى بشكل أسرع عند الضغط عليها.”
العلاجات المستقبلية مستوحاة من APOE2
ويقول الباحثون إنهم ما زالوا لا يعرفون بالضبط كيف يعمل APOE2 على تثبيت الغلاف النووي وتعزيز إصلاح الحمض النووي.
سوف يبحث العمل المستقبلي فيما إذا كانت المركبات المحاكية لـ APOE2 أو علاجات إصلاح الحمض النووي المستهدفة يمكن أن توفر حماية مماثلة لدى الأشخاص الذين يعانون من APOE4، وهي المجموعة ذات المخاطر الجينية الأعلى للإصابة بمرض الزهايمر.
ومن بين المتعاونين الآخرين: ستيفن إم. شيلر، كارلوس غاليسيا أغيري، جينيسيس فيجا-هورمازابال، دانييلا جارسيا، لونج وو، ناتاليا مراد، كيفن شنايد، كينيث أ. ويلسون، نيكولا تي. ماركوف، | جيسي سيمونز، أكوس أ. جيرينسر، إميلي بارلان، إريك فيردين، جوديث كامبيسي، تارا إي. تريسي، ديفيد فورمان، سيمون ميلوف، معهد باك؛ سيتشنغ سونغ وشون د. موني، قسم المعلوماتية الطبية الحيوية والتعليم الطبي، جامعة واشنطن، سياتل، واشنطن
تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للشيخوخة (R01AG061879، P01AG066591، T32 AG000266)، ومركز Paul F. Glenn لبيولوجيا الشيخوخة، ومؤسسة Hevolution (HF-PART-23-1422047)، وجائزة CatalystX من Alex وBob Griswold وزمالة مؤسسة Valley.
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
