تخيل أن حريقًا صغيرًا اندلع في أحد أركان مطبخك. باستخدام المطفأة المناسبة، قد تتمكن من إيقافها بسرعة. وبدلاً من ذلك، يتم تنشيط نظام الرش وإغراق المنزل بأكمله، مما يحول المشكلة المحصورة إلى ضرر واسع النطاق.
ويقول الباحثون إن شيئًا مشابهًا قد يحدث في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. لويحات الأميلويد، وهي كتل لزجة من البروتين تتراكم في الدماغ، تشبه النار. تعمل الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي الخلايا المناعية المقيمة في الدماغ، مثل الرشاشات. وتهدف استجابتهم إلى حماية الدماغ، ولكنها قد تؤدي في النهاية إلى تفاقم الوضع.
لقد حدد فريق من جامعة كنتاكي الآن هذه العملية الضارة لأول مرة وأظهر طريقة لإيقافها.
الخلايا المناعية في الدماغ مرتبطة بفقدان النوم الناتج عن مرض الزهايمر
وفي دراسة نشرت في المجلة مرض الزهايمر والخرفماكولي، دكتوراه، أستاذ مشارك في علم وظائف الأعضاء في كلية الطب في المملكة المتحدة، والمؤلف الأول نيكولاس ج. كونستانتينو، دكتوراه، وهو خريج دكتوراه حديث في المملكة المتحدة، وجدوا أن الخلايا الدبقية الصغيرة هي المحركات الرئيسية لفقدان النوم في نموذج حيواني لمرض الزهايمر.
وعندما استخدم الباحثون دواءً للقضاء مؤقتًا على معظم هذه الخلايا، استعادت الحيوانات أكثر من ساعتين من النوم يوميًا. وتشير النتيجة إلى هدف علاجي جديد محتمل لهذا المرض، والذي أطلق عليه ماكولي “تحول النموذج”.
وكان العلماء قد أرجعوا في السابق فقدان النوم المرتبط بمرض الزهايمر بشكل رئيسي إلى تلف الخلايا العصبية أو الوجود الجسدي للويحات الأميلويد. تشير النتائج الجديدة إلى أن الاضطراب قد يأتي بدلاً من ذلك من رد فعل مناعي أوسع بكثير، يشبه “استجابة المنزل بأكمله”.
وقال ماكولي: “في الأساس، أظهرنا أن اللويحات نفسها، أو الخلايا العصبية المختلة فقط، ليست هي التي تسبب فقدان النوم، بل الخلايا الدبقية الصغيرة في الواقع”. “إن الخلايا الدبقية الصغيرة هي خلايا مناعية، عندما تستجيب للويحات، تطلق سلسلة من الالتهابات، كما لو كانت الخلايا الدبقية الصغيرة تحتفل طوال الليل، وتبقي الدماغ مستيقظًا.”
تتبع النوم ونشاط الدماغ
ولفصل التغيرات المرتبطة بمرض الزهايمر عن تلك الناجمة عن الشيخوخة الطبيعية، قام الباحثون بدراسة مجموعتين من الفئران. كان لدى إحدى المجموعتين ميل وراثي لتطوير لويحات الأميلويد، بينما كانت المجموعة الأخرى تتكون من فئران “من النوع البري” تتقدم في العمر بشكل طبيعي.
تم فحص الحيوانات في عمر ستة أشهر، عندما بدأت اللويحات في الظهور، ومرة أخرى في عمر 18 شهرًا، وهي مرحلة تمثل المرض المتقدم.
استخدم الفريق العديد من الأدوات المتقدمة لرصد التغيرات في النوم ونشاط الدماغ عن كثب. ارتدت الفئران أجهزة صغيرة مثبتة على الرأس تسجل تخطيط كهربية الدماغ (EEG) وتخطيط كهربية العضل (EMG).
يلتقط مخطط كهربية الدماغ (EEG) أنماط النشاط الكهربائي والتذبذبات عبر شبكات الدماغ، مما يخلق ما يمكن اعتباره بصمة كهربائية للدماغ. يقيس مخطط كهربية العضل (EMG) نشاط العضلات. سمحت الطريقتان معًا للباحثين بتحديد متى كانت الحيوانات مستيقظة بدقة، سواء كانت في نوم عميق أو أثناء النوم.
ولتحديد موقع الخلايا المناعية التي كانت “تحتفل طوال الليل”، كما وصفها ماكولي، استخدم الباحثون أيضًا تقنية تسمى المجهر الضوئي للصفائح. تجعل هذه الطريقة أنسجة المخ شفافة، ثم تستخدم مستوى رفيعًا من ضوء الليزر لبناء صورة رقمية ثلاثية الأبعاد مفصلة.
أعطى هذا النهج للفريق رؤية كاملة لكل من لويحات الأميلويد والخلايا المناعية في جميع أنحاء الدماغ.
إزالة الخلايا الدبقية الصغيرة بشكل مؤقت
ولاختبار ما إذا كانت الخلايا الدبقية الصغيرة تسبب بالفعل اضطراب النوم، استخدم العلماء عقارًا يسمى Pexidartinib (PLX3397). تم تطوير الدواء لأول مرة لأبحاث السرطان، وهو يمنع مسار الإشارات الذي تعتمد عليه الخلايا الدبقية الصغيرة للبقاء على قيد الحياة.
وبعد أن تلقت الفئران الدواء لمدة 14 يومًا، تمت إزالة حوالي 87% من الخلايا المناعية في الدماغ بشكل مؤقت. ويمكن للباحثين بعد ذلك تحديد ما إذا كان النوم قد تحسن في غيابهم.
استخدم الفريق أيضًا طريقة رياضية تسمى التذبذبات المناسبة والتردد الزائد لتقسيم النشاط الكهربائي للدماغ إلى فئتين: النشاط الدوري (الموجات الإيقاعية التي نعتبرها عادةً موجات دماغية) والنشاط غير الدوري (الضوضاء الكهربائية الخلفية).
وباستخدام مقارنة السيارات، كان الباحثون يختبرون بشكل فعال ما إذا كان محرك الدماغ يستمر في العمل بسرعة عالية بشكل غير عادي حتى أثناء راحة الحيوانات.
اللويحات المبكرة تؤدي إلى عجز دائم في النوم
ووصف ماكولي النتائج بأنها “مذهلة وغير متوقعة”. وأظهرت النتائج أن تراكم البلاك واضطراب النوم لم يتفاقما معًا في انخفاض مطرد.
وقال كونستانتينو: “كنت أتوقع أنه مع تزايد شدة عبء البلاك، فإن اضطراب النوم سيتفاقم أيضًا”. “إن الاضطرابات في النوم ونشاط مخطط كهربية الدماغ القشري التي تحدث بعد ستة أشهر، عندما تظهر اللويحات لأول مرة، لم تتفاقم لمدة 18 شهرًا، على الرغم من وجود أكثر من ضعف كمية عبء اللويحات.”
ووصف الفريق هذا النمط بأنه تأثير السقف. وعلى الرغم من أن مستويات البلاك زادت بأكثر من الضعف، إلا أن مقدار النوم المفقود ظل كما هو تقريبًا.
وتشير هذه النتيجة إلى أن الموجة الأولى من النشاط المناعي التي تثيرها اللويحات المبكرة قد تكون كافية لتحديد مشكلة النوم. قد لا تؤدي اللويحات الإضافية إلى زيادة متناسبة في اضطراب النوم.
مرض الزهايمر يستهدف النوم التصالحي
وساعدت الدراسة أيضًا في التمييز بين آثار الشيخوخة الطبيعية وتلك المرتبطة بمرض الزهايمر.
تؤدي الشيخوخة الطبيعية في المقام الأول إلى انخفاض نوم حركة العين السريعة (REM)، وهي المرحلة المرتبطة بالحلم وتقوية الذاكرة. في المقابل، أدت أمراض الأميلويد إلى تقليل نوم حركة العين غير السريعة (NREM) بشكل انتقائي، وهي مرحلة النوم التصالحية العميقة.
وقال ماكولي: “هذا النوم التصالحي مهم للغاية للإصلاح الجسدي والتعلم والذاكرة والتخلص من سموم اليوم”. “عندما يفقد مرضى الزهايمر هذه المرحلة، فإنهم يفقدون دورة التنظيف الأولية لدماغهم، مما يخلق حلقة تغذية قد تؤدي إلى مزيد من الضرر.”
وبالتالي فإن فقدان هذه الفترة التصالحية يمكن أن يخلق دورة ضارة. قلة النوم قد تقلل من قدرة الدماغ على التخلص من النفايات، مما قد يساهم في مزيد من الضرر وحتى المزيد من اضطراب النوم.
استعادة أكثر من ساعتين من النوم
وجاءت النتيجة الأكثر إثارة للدهشة بعد أن استنفد الباحثون الخلايا الدبقية الصغيرة.
حصلت الفئران المصابة بمرض الزهايمر على أكثر من ساعتين من النوم في الليلة بمجرد إزالة معظم الخلايا المناعية في الدماغ. كما أصبحت فترات نوم حركة العين غير السريعة التصالحية أطول أيضًا، مما يمنحهم المزيد من الفرص للدخول في نوم أحلام صحي يدعم تكوين ذكريات جديدة.
والأهم من ذلك، أن التحسن حدث على الرغم من عدم تغير كمية لوحة الأميلويد في الدماغ.
تشير هذه النتيجة إلى أن الاستجابة الالتهابية للويحات قد تكون سببًا قابلاً للعكس لفقدان النوم ويمكن علاجها بشكل منفصل عن اللويحات نفسها.
كما أنه يثير سؤالاً رئيسياً للبحث المستقبلي: هل يمكن لاستعادة هذا النوم الأساسي لدى البشر أن يساعد في قطع حلقة التغذية الأمامية المرتبطة بمرض الزهايمر؟
ثقافة المختبر التعاوني
نشأ هذا الاكتشاف من بيئة البحث في مختبر ماكولي في قسم علم وظائف الأعضاء في مركز ساندرز براون للشيخوخة. ونسبت ماكولي الفضل في التقدم إلى “الشراكة الجميلة” بينها وبين طلابها والمتدربين الآخرين.
قال ماكولي: “أنا أحب الأشخاص الذين يأخذون زمام المبادرة، ويجدون أن شغفهم فضولي ويستمرون في البحث عن إجابة”.
وهي تشجع أعضاء فريقها على أن يصبحوا “مجازفين محسوبين”، وتحتفظ بمقولة واين جريتسكي في مكتبها: “أنت تفوت 100٪ من اللقطات التي لا تلتقطها”.
وقال كونستانتينو، الذي دافع مؤخرًا عن درجة الدكتوراه في المملكة المتحدة، إن هذا الجو منحه الثقة لمتابعة الأسئلة الصعبة التي تشمل مجالات متعددة.
وقال كونستانتينو: “لقد علمني الدكتور ماكولي أيضًا أن أتقبل عدم اليقين والفشل كجزء من العملية العلمية”. “لقد ظهرت بعض الدراسات الأكثر إثارة للاهتمام التي شاركت فيها لأن فرضيتنا الأصلية كانت خاطئة.”
عندما تواجه التجارب عقبات، يشجع ماكولي الفريق على مواصلة التحقيق بدلاً من التوقف.
“تابع البيانات، واطرح أسئلة أفضل واكتشف ما يحدث بالفعل.”
وقد ساعد هذا النهج الباحثين على تجاوز التركيز التقليدي للمجال على الخلايا العصبية والتحقيق فيما إذا كانت الخلايا الدبقية الصغيرة يمكن أن تكون هدفًا للعلاج.
يمكن أن يساعد تخطيط كهربية الدماغ المحمول في الكشف المبكر
الهدف الأوسع للبحث هو تطوير أدوات ميسورة التكلفة وغير جراحية للأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. توفر النتائج الحالية عدة اتجاهات للعمل في المستقبل.
وحدد الباحثون أنماط نشاط الدماغ الكهربائي التي يبدو أنها تميز التغيرات المرتبطة بمرض الزهايمر عن الشيخوخة الطبيعية. ويعتقدون أن تقنية EEG يمكن أن تكون في النهاية بمثابة “مؤشر حيوي طولي يسهل الوصول إليه وبأسعار معقولة لمرض الزهايمر”.
وقال ماكولي: “إن أنظمة تخطيط كهربية الدماغ المحمولة يمكن أن تسمح لنا بمراقبة الأشخاص في بيئاتهم المنزلية وربما فحص التغيرات المرتبطة بمرض الزهايمر، دون الحاجة الأولية لاختبارات باهظة الثمن أو غازية”.
من المحتمل أن تسمح مثل هذه الأجهزة للعيادات المحلية في جميع أنحاء ولاية كنتاكي بفحص الأشخاص المعرضين للخطر قبل مطالبتهم بالسفر لمسافات طويلة إلى المستشفيات الكبرى لإجراء اختبارات أكثر تخصصًا.
تهدئة الخلايا الدبقية الصغيرة دون إزالتها
يدرس مختبر ماكولي الآن طرقًا لتقليل فرط نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة دون القضاء على الخلايا تمامًا.
يقوم الفريق بفحص الأدوية الآمنة المستخدمة بالفعل، بما في ذلك عقار السكري ميتفورمين والدواء المضاد للنوبات ستيريبينتول. يريد الباحثون تحديد ما إذا كانت هذه الأدوية يمكنها تغيير كيفية معالجة الخلايا الدبقية الصغيرة للطاقة وتقليل ميلها إلى فرط النشاط.
ومن خلال منع الخلايا المناعية من الحفاظ على محرك الدماغ في حالة مرتفعة، يأمل الفريق في استعادة النوم الصحي وتحسين نوعية الحياة قبل سنوات من ظهور فقدان ملحوظ للذاكرة.
وقال ماكولي: “إذا تمكنا من استهداف هذه العملية، فقد يساعد ذلك في تحسين نوعية الحياة والاهتمام والإدراك والارتباك”.
يبدأ إيجاد الحلول الفعالة بتحديد مصدر المشكلة والأداة المناسبة لمعالجتها. يحرز فريق ماكولي تقدمًا على الجبهتين.
تم دعم الأبحاث الواردة في هذا المنشور من قبل المعهد الوطني للشيخوخة التابع للمعاهد الوطنية للصحة تحت أرقام الجوائز R01AG068330 وR01AG093847 وP30AG072946، والمعهد الوطني للعلوم الطبية العامة التابع للمعاهد الوطنية للصحة تحت أرقام الجوائز P30GM127211 وP20GM148326. المحتوى هو وحده مسؤولية المؤلفين ولا يمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة.
تم دعم هذا العمل بجائزة قدرها 287.236 دولارًا أمريكيًا من صندوق علاج الزهايمر.
تم دعم هذا العمل بجائزة قدرها 250 ألف دولار من صندوق CART (عملات معدنية لأبحاث مرض الزهايمر).
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
