غالبًا ما يُنظر إلى الجينات الكابتة للورم على أنها نظام دفاع داخلي للجسم ضد السرطان. فهي تنتج بروتينات تساعد في الحفاظ على الحمض النووي وإصلاحه، مما يقلل من فرص تراكم الطفرات الضارة. عندما تتوقف هذه الجينات عن العمل بشكل صحيح أو تكون موجودة بمستويات منخفضة، يمكن أن يرتفع خطر الإصابة بالسرطان.
لكن الأبحاث الجديدة تشير إلى أن وجود كمية كبيرة جدًا من بروتين إصلاح الحمض النووي يمكن أن يمثل مشكلة أيضًا.
وجد الباحثون في كلية الطب بولاية بنسلفانيا أن النشاط المفرط للجين EXO1 يمكن أن يلحق الضرر بالحمض النووي بدلاً من حمايته. وبدلاً من إصلاح المادة الوراثية، يمكن أن يؤدي الإفراط في استخدام EXO1 إلى تحطيم الحمض النووي وزعزعة استقرار الجينوم، وهي سمة رئيسية للسرطان.
النتائج التي نشرت في اتصالات الطبيعة، أظهر أن EXO1 يتم التعبير عنه بشكل مفرط في 20٪ إلى 30٪ من سرطانات الثدي والمبيض، وكذلك في سرطان الجلد وسرطان الخصية وعنق الرحم والكبد الصفراوي، والتي تحدث في الكبد والمرارة والقناة الصفراوية.
اكتشف الفريق أيضًا أن الخلايا السرطانية التي تحتوي على مستويات عالية بشكل غير عادي من EXO1 تتصرف مثل الخلايا التي تحمل طفرات BRCA، المعروفة بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي وسرطان المبيض الوراثي. والأهم من ذلك، أن هذه السلوكيات المشابهة لـ BRCA حدثت حتى في حالة عدم وجود طفرة BRCA.
قد يساعد EXO1 في تحديد المرضى للعلاجات المستهدفة
ووجد الباحثون أن الأورام التي تحتوي على نسبة مرتفعة من EXO1 استجابت للعلاجات بطرق تشبه إلى حد كبير السرطانات المتحولة BRCA.
وقال جورج لوسيان مولدوفان، أستاذ الطب الجزيئي والدقيق وكبير مؤلفي الدراسة: “لا يتنبأ EXO1 بمخاطر الإصابة بالسرطان، لكنه يمكن أن يكون بمثابة مؤشر حيوي للمساعدة في التنبؤ بالمرضى الذين من المرجح أن يستجيبوا لبعض علاجات العلاج الكيميائي، مما يؤدي إلى علاجات أكثر تخصيصًا”. “إن نفس الأدوية المخصصة لعلاج الأورام التي تحتوي على طفرات BRCA والتي لها آثار جانبية أقل يمكن استخدامها لعلاج أورام EXO1 المفرطة في التعبير، والتي لا تحتوي على طفرات BRCA. وهذا من شأنه أن يوسع نطاق تطبيق هذه الأدوية.”
وللتحقق من دور EXO1، قام الباحثون بتحليل بيانات الورم من أطلس جينوم السرطان، وهو برنامج علم جينوم السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان. ووجدوا أدلة على الإفراط في إنتاج EXO1 في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك أورام الثدي والجلد والكبد وعنق الرحم، بما يتوافق مع الأبحاث السابقة. وارتبطت مستويات EXO1 المرتفعة بشكل خاص بسرطان الثدي الشبيه بالسرطان، وهو شكل عدواني من المرض.
كيف يؤدي فائض EXO1 إلى إتلاف الحمض النووي
ثم أجرى الفريق تجارب معملية باستخدام الخلايا السرطانية البشرية المتاحة تجاريا.
قام الباحثون بزيادة إنتاج EXO1 بشكل مصطنع في الخلايا لتحديد مدى تأثير الكميات الزائدة من البروتين على الحمض النووي. كما قاموا بإنشاء نسخة معطلة من EXO1 تنتج البروتين ولكنها تفتقر إلى نشاطها الكيميائي الحيوي الطبيعي. وقد سمح لهم ذلك بتأكيد أن أي تلف ملحوظ في الحمض النووي كان بسبب نشاط البروتين وليس مجرد وجوده.
في ظل الظروف العادية، يعمل EXO1 كزوج من المقص الجزيئي، مما يساعد على تقليم وإصلاح الحمض النووي التالف. ومع ذلك، عند وجود كمية كبيرة جدًا من EXO1، يبدأ هذا المقص في قطع هياكل الحمض النووي التي يجب أن تظل سليمة.
وجد الباحثون أن فائض EXO1 يزعزع استقرار الحمض النووي المتشكل حديثًا من خلال آليتين رئيسيتين، توسيع فجوات الحمض النووي المفرد الذين تقطعت بهم السبل وتحطيم شوكات النسخ المعكوسة. وأوضح مولدوفان أن كلتا العمليتين تؤديان إلى تآكل الحمض النووي وتؤديان إلى فقدان موضعي للمادة الوراثية.
“بغض النظر عن المسار، فإن الإفراط في التعبير عن EXO1 يؤدي إلى توليد وتراكم الآفات السامة في الحمض النووي، مثل فواصل الشريط المزدوج، والذي نعتقد في النهاية أنه ما يجعل الورم أكثر حساسية للعلاج الكيميائي ويزيد من موت الخلايا”، قالت ألكسندرا نوساواردهانا، المؤلفة الرئيسية للدراسة والتي حصلت على درجة الدكتوراه في العلوم الطبية الحيوية هذا العام من كلية الطب في ولاية بنسلفانيا.
لماذا يحاكي EXO1 طفرات BRCA؟
تنتج جينات BRCA عادةً بروتينات تساعد في حماية هياكل الحمض النووي الضعيفة أثناء التكاثر. عندما تتحور جينات BRCA، تفقد الخلايا جزءًا من وظيفة الحماية هذه، مما قد يساهم في تطور السرطان.
ومع ذلك، في الدراسة الحالية، وجد الباحثون أن نشاط EXO1 المفرط كان قادرًا على التغلب على آليات الحماية تلك حتى عندما كانت جينات BRCA تعمل بشكل طبيعي ولا تحمل أي طفرات.
اكتشف الفريق أيضًا أن EXO1 يعمل جنبًا إلى جنب مع بروتين آخر يسمى MRE11 لتوسيع فجوات الحمض النووي وتوليد فواصل خطيرة في الحمض النووي.
وقال مولدوفان: “من الناحية الميكانيكية، فإن هذا التعبير الزائد يفعل بالضبط ما يفعله فقدان مسار BRCA في الخلايا السرطانية المتحولة لـ BRCA”.
وأشار إلى أن الإفراط في التعبير عن EXO1 يختلف عن طفرات BRCA بطريقة مهمة. وهو غير وراثي، ولا يعرف الباحثون بعد ما إذا كان يسبب السرطان بشكل مباشر.
التأثير المحتمل على علاج السرطان
نظرًا لأن الأورام التي تفرط في التعبير عن EXO1 تتصرف بشكل يشبه إلى حد كبير أورام BRCA المتحولة، فقد قام الباحثون بالتحقيق فيما إذا كانت ستستجيب أيضًا بشكل مماثل للعلاج.
لقد اختبروا أولاباريب، وهو دواء شائع الاستخدام ضد السرطانات المتحورة BRCA، والذي يستهدف مسارات إصلاح الحمض النووي الخلوي. كانت الأورام ذات ارتفاع EXO1 حساسة للغاية للعلاج واستجابت بطريقة مشابهة للسرطانات المتحولة BRCA.
تشير النتائج إلى أن المرضى الذين تزيد أورامهم عن EXO1 يمكن أن يستفيدوا من نفس العلاجات التي تستهدف الإصلاح، حتى لو لم يحملوا طفرات BRCA.
ووجد الباحثون أيضًا أن الأورام التي تفرط في التعبير عن EXO1 استجابت للسيسبلاتين، وهو دواء للعلاج الكيميائي يستخدم على نطاق واسع. وتثير النتائج التي توصلوا إليها احتمال أن تؤدي الجرعات المنخفضة من السيسبلاتين إلى انكماش مماثل للورم مع تقليل الآثار الجانبية.
نظرًا لأن الإفراط في التعبير عن EXO1 يظهر في نطاق أوسع من الأورام مقارنة بطفرات BRCA، قال مولدوفان إنه يمكن أن يصبح علامة حيوية قيمة لتوجيه قرارات العلاج.
وقال مولدوفان: “لا ينبغي لنا أن نعالج السرطانات بناءً على الأنسجة التي تأتي منها، ولكن بناءً على مشهد الطفرات الجينية الموجودة في الأورام”. “وهذا من شأنه أن يؤدي إلى علاج عالي الكفاءة. وهذا هو مستقبل علاج السرطان.”
يخطط فريق البحث لمواصلة دراسة EXO1 بهدف طويل المدى يتمثل في إطلاق تجارب سريرية تشمل المرضى الذين تزيد أورامهم عن التعبير عن الجين.
كما ساهمت في الدراسة كلوديا نيكولاي، الأستاذة المساعدة في الطب الجزيئي والدقيق في كلية الطب بولاية بنسلفانيا.
تم دعم العمل بتمويل من المعاهد الوطنية للصحة و Four Diamonds.
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
