اكتشف العلماء كيف يتمكن السم الذي تنتجه بكتيريا الأمعاء الشائعة من الوصول إلى خلايا القولون، مما يحل اللغز الذي حيّر الباحثين لأكثر من 15 عامًا. ولا يشرح هذا الاكتشاف كيف يبدأ السم في إتلاف القولون فحسب، بل يشير أيضًا إلى طريقة جديدة محتملة لمنع آثاره قبل أن تساهم في الإصابة بسرطان القولون والمستقيم.
تأتي هذه النتائج من فريق متعدد المؤسسات بقيادة باحثين في مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان بلومبرج ~ معهد كيميل للعلاج المناعي للسرطان وكلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. نشرت في طبيعةوأظهرت الدراسة أن السم المعروف باسم BFT والذي ينتجه العصوانيات الهشةيجب أن يلتصق أولاً ببروتين مضيف يسمى كلودين-4 قبل أن يتمكن من إصابة خلايا القولون. تم دعم البحث جزئيًا من قبل المعاهد الوطنية للصحة.
تقول المؤلفة الرئيسية سينثيا سيرز، دكتوراه في الطب، وأستاذة العلاج المناعي للسرطان وأستاذة الطب في جامعة جونز هوبكنز: “لقد قمنا بعدة محاولات مع مرور الوقت لتحديد المستقبل، لذا فهذه لحظة مثيرة”. “إن فهم كيفية عمل السموم البكتيرية يمكن أن يفتح الأبواب أمام أساليب جديدة للكشف عن الأمراض المرتبطة بها وعلاجها، بما في ذلك الإسهال وسرطان القولون والمستقيم والتهابات مجرى الدم.”
مستقبل مخفي يمنح سموم الأمعاء الوصول إلى خلايا القولون
وقد ألهمت النتائج التي توصل إليها الفريق بالفعل استراتيجية واعدة لمنع السم. طور الباحثون شركًا جزيئيًا نجح في اعتراض BFT في النماذج الحيوانية، ومنعه من إتلاف القولون.
العصوانيات الهشة ويوجد في ما يصل إلى 20% من الأشخاص الأصحاء، ولكن سلالات معينة يمكن أن تؤدي إلى التهاب في القولون وتعزيز نمو الورم. وأظهرت أبحاث سابقة أجراها مختبر سيرز أن BFT يسبب التهابًا مزمنًا عن طريق قطع E-cadherin، وهو بروتين يساعد في الحفاظ على الحاجز الوقائي للقولون. ذلك في وقت سابق طب الطبيعة وأظهرت الدراسة أيضًا أن نشاط السم يؤدي إلى تكوين ورم القولون.
بقي سؤال رئيسي واحد دون إجابة. لا يبدو أن BFT يرتبط مباشرة بـ E-cadherin، مما يشير إلى أن جزيءًا آخر ساعد السم في البداية على الوصول إلى هدفه.
شاشة كريسبر تكشف عن الرابط المفقود
وللتعرف على تلك القطعة المفقودة، قام ماكسويل وايت، الحاصل على دكتوراه في الطب/دكتوراه. قاد المرشح في مختبر سيرز، جهود فحص كريسبر على مستوى الجينوم بالتعاون مع مختبر ماثيو والدور في كلية الطب بجامعة هارفارد.
قام الباحثون بشكل منهجي بتعطيل الجينات الفردية في الخلايا الظهارية للقولون لتحديد الجينات اللازمة لعمل السم. وبرز بروتين واحد على الفور: كلودين-4. عندما تمت إزالة الكلودين-4، لم يعد BFT قادرًا على الارتباط بالخلايا، مما يترك E-cadherin دون أن يصاب بأذى.
يقول وايت: “لقد استغرق الأمر بعض الوقت لتشغيل الاختبار والتحقق من صحة النهج، ولكن بمجرد أن تمكنا من إجراء الفحص، حقق كلودين-4 نجاحًا واضحًا ومدويًا”. “كانت تلك لحظة مثيرة.”
وقد فاجأ هذا الاكتشاف الباحثين. يقول سيرز إن العديد من العلماء توقعوا أن يكون المستقبل عبارة عن بروتين إشارات، مثل مستقبل البروتين المقترن بـ G، لكن الكلودين -4 ينتمي إلى فئة مختلفة من البروتينات. فشلت مراجعة الأبحاث السابقة أيضًا في الكشف عن سم آخر يتصرف بنفس الطريقة. ترتبط معظم سموم البروتياز مباشرة بالجزيئات التي تهاجمها بدلاً من الارتباط أولاً بمستقبل منفصل.
يؤكد العلماء الهدف الجزيئي للسموم
وللتحقق من التفاعل، تعاون باحثو جامعة جونز هوبكنز مع علماء الأحياء البنيوية إف. كزافييه جوميس روث وأولريش إيكهارد في معهد البيولوجيا الجزيئية في برشلونة.
باستخدام التقنيات البيوفيزيائية، أظهر وايت وفريق برشلونة أن BFT و claudin-4 يشكلان مركبًا مترابطًا بإحكام من واحد إلى واحد في التجارب المعملية. قدم هذا أول دليل مادي مباشر على أن السم يرتبط بالمستقبل قبل إتلاف خلايا القولون.
ثم اختبر الباحثون النتائج التي توصلوا إليها في الأنظمة الحية من خلال التعاون مع مختبر مين دونغ في كلية الطب بجامعة هارفارد. ومن خلال العمل مع كانج وانج وزملائه، قاموا بفحص كيفية تصرف السم في نماذج الفئران.
الشرك الجزيئي يحمي الفئران من سموم الأمعاء
أنشأ الفريق نسخة قابلة للذوبان من الكلودين-4 والتي كانت بمثابة شرك من خلال عرض أجزاء من المستقبل الذي يتعرف عليه السم عادة. بدلاً من الارتباط بخلايا القولون، يرتبط BFT بالبروتينات الخادعة بدلاً من ذلك.
نجحت هذه الإستراتيجية في حماية الفئران من تلف القولون الناجم عن BFT.
يقول وايت: “يمكن تكرار هذا النهج باستخدام جزيئات صغيرة أو مواد بيولوجية أخرى تتمتع بخصائص دوائية أفضل”. يقوم الفريق الآن بالتحقيق في أنواع العلاجات التي قد تكون أكثر فعالية في منع السم.
الأسئلة لا تزال قائمة
على الرغم من أن الباحثين حددوا المستقبل وأثبتوا أنه يرتبط بإحكام بـ BFT، إلا أن أحد التحديات المهمة لا يزال دون حل. لم يتوصلوا بعد إلى البنية التجريبية الدقيقة التي توضح بالضبط كيفية توافق السم والكلودين -4 معًا.
لم تتمكن أدوات نمذجة الذكاء الاصطناعي الحالية، بما في ذلك AlphaFold، من حل التفاعل بشكل كامل.
ومن بين المؤلفين الإضافيين في هذه الورقة جيسون تشين، وشاوقوانج وو، وآبي إل. جيس، وجيسيكا كوين في جامعة جونز هوبكنز، وهيلونج تشانغ، وكارثيك هولاهالي، وجي تشانغ في كلية الطب بجامعة هارفارد.
تم دعم البحث من قبل معهد بلومبرج ~ كيميل للعلاج المناعي للسرطان، وأبحاث جانسن والتنمية، وأبحاث السرطان في المملكة المتحدة، والمعاهد الوطنية للصحة (أرقام المنح R01 AI042347، R01 NS080833، R01 NS117626، R01 AI170835 و R01 AI189789) ومعهد هوارد هيوز الطبي.
يتلقى Sears رسومًا مقابل الكتابة والمراجعة لموقع UpToDate. تتم إدارة هذا الترتيب من قبل جامعة جونز هوبكنز وفقًا لسياساتها الخاصة بتضارب المصالح.
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
