قد يفسر الاختناقات المرورية للبروتين الشيخوخة، وفقدان الذاكرة، ومرض الزهايمر

الدراسة التي نشرت في علوم، ركز على كيفية تعطيل الشيخوخة “للاستتباب البروتيني” أو توازن البروتين. يساعد هذا النظام الخلايا على بناء البروتينات وصيانتها والتخلص منها بشكل صحيح. عندما يفشل الثبات البروتيني، يمكن أن تتراكم البروتينات التالفة في كتل ضارة تتداخل مع وظائف المخ الطبيعية.

ويقول الباحثون إن النتائج توفر أحد أوضح التفسيرات حتى الآن لسبب تعرض أدمغة الشيخوخة بشكل متزايد للأمراض والتدهور العقلي.

وقالت مؤلفة الدراسة جوديث فريدمان، رئيسة دونالد كينيدي في كلية العلوم الإنسانية والعلوم بجامعة ستانفورد: “نحن نعلم أن العديد من العمليات تصبح أكثر خللاً مع الشيخوخة، لكننا في الحقيقة لا نفهم المبادئ الجزيئية الأساسية لسبب تقدمنا ​​في السن”. “تبدأ دراستنا الجديدة في تقديم تفسير ميكانيكي لظاهرة شوهدت على نطاق واسع أثناء الشيخوخة، وهي زيادة التجميع والخلل في العمليات التي تصنع البروتينات.”

سمكة صغيرة تحتوي على أدلة كبيرة حول الشيخوخة

للتحقيق في ما يحدث في أدمغة الشيخوخة، لجأ الباحثون إلى سمكة كيليفيش الفيروزية، نوثوبرانشيوس فورزيري. تعيش هذه الأسماك ذات الألوان الزاهية في برك المياه العذبة المؤقتة في السافانا الأفريقية، وتتميز بعمر قصير للغاية وتطور العديد من المشكلات المرتبطة بالعمر بسرعة، مما يجعلها مثالية لأبحاث الشيخوخة.

نظرًا لأن الفئران والثدييات الأخرى تتقدم في السن بشكل أبطأ بكثير، فإن دراسة الأسباب البيولوجية للشيخوخة يمكن أن تستغرق سنوات. يسمح Killifish للعلماء بمراقبة تلك العمليات نفسها في جدول زمني أسرع بكثير.

وقام الفريق بمقارنة الأسماك الصغيرة والبالغة والمسنة، وفحص العديد من جوانب إنتاج البروتين داخل خلايا الدماغ. قاموا بقياس مستويات الأحماض الأمينية، ونقل الحمض النووي الريبي (RNA)، والحمض النووي الريبي (mRNA) والبروتينات، والمكونات الأخرى المشاركة في تصنيع البروتين الخلوي.

كيف يبدأ إنتاج البروتين في الانهيار

يعتمد الثبات البروتيني على التوازن الدقيق بين تكوين البروتينات وإزالة البروتينات التالفة. كما أنه يساعد على منع البروتينات من الطي بشكل غير صحيح والالتصاق معًا في الركام السام. وترتبط كتل البروتين هذه بقوة بالأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر.

أمضى مختبر فريدمان سنوات في دراسة كيفية محافظة الخلايا على الثبات البروتيني في الكائنات الحية الأبسط مثل الخميرة والديدان المستديرة. تظهر النتائج الجديدة أن آليات الشيخوخة المماثلة تحدث أيضًا في الفقاريات الأكثر تعقيدًا مثل كيليفيش والبشر.

وقال فريدمان: “مع الشيخوخة، تظهر المشاكل بشكل غامض على العديد من المستويات – على المستوى الآلي والخلوي والأعضاء – ولكن هناك أمر مشترك هو أن كل هذه العمليات تتوسطها البروتينات”. “تؤكد هذه الدراسة أنه خلال الشيخوخة، تبدأ الآلية المركزية التي تصنع البروتينات في مواجهة مشاكل في الجودة.”

وتتبع الباحثون المشكلة إلى مرحلة معينة من تخليق البروتين تعرف باسم استطالة الترجمة. خلال هذه العملية، تتحرك الريبوسومات على طول خيوط mRNA وتقوم بتجميع البروتينات عن طريق إضافة الأحماض الأمينية واحدًا تلو الآخر.

وفي أدمغة الأسماك الأكبر سنا، كثيرا ما تتوقف الريبوسومات أو تتصادم مع بعضها البعض. أدت هذه “الاختناقات المرورية” الجزيئية إلى تقليل إنتاج البروتينات الصحية وزيادة تجميع البروتين.

“تظهر نتائجنا أن التغيرات في سرعة حركة الريبوسوم على طول الرنا المرسال يمكن أن يكون لها تأثير عميق على توازن البروتين – وتسلط الضوء على الطبيعة الأساسية لسرعة استطالة الترجمة “المنظمة” لمختلف الرنا المرسال في سياق الشيخوخة”، قال جاي هو لي، المؤلف الرئيسي المشارك للورقة والذي عمل على هذا كباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر فريدمان. وهو الآن أستاذ مساعد في جامعة ستوني بروك.

حل لغز آخر للشيخوخة

قد يساعد هذا الاكتشاف أيضًا في تفسير سمة محيرة أخرى للشيخوخة تسمى “فصل البروتين عن النسخ”. في الكائنات الحية المتقدمة في السن، غالبًا ما تتوقف التغيرات في مستويات mRNA عن مطابقة التغيرات في مستويات البروتين، على الرغم من أن mRNA يحمل التعليمات اللازمة لبناء البروتينات.

وجد فريق ستانفورد أن الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة في تخليق البروتين، وخاصة تلك المتعلقة بالريبوسومات، يمكن أن تفسر سبب حدوث هذا الانفصال.

وتشارك العديد من البروتينات المتأثرة بهذه الإخفاقات في الحفاظ على استقرار الجينوم والسلامة الخلوية. ومع ضعف هذه الأنظمة، يمكن أن يتبع ذلك خلل وظيفي أوسع نطاقًا مرتبط بالشيخوخة.

وقال فريدمان: “إن إظهار أن عملية إنتاج البروتين تفقد إخلاصها مع التقدم في السن يوفر نوعًا من الأساس المنطقي وراء سبب بدء كل هذه العمليات الأخرى في الخلل مع تقدم العمر”. “وبالطبع، فإن مفتاح حل المشكلة هو فهم سبب حدوث الخطأ. وإلا فإنك تتخبط في الظلام.”

الأهداف الجديدة المحتملة لمرض الزهايمر والتدهور المعرفي

ويخطط الباحثون الآن لمعرفة ما إذا كان خلل الريبوسوم يساهم بشكل مباشر في أمراض التنكس العصبي البشرية وما إذا كانت العلاجات التي تهدف إلى تحسين إنتاج البروتين يمكن أن تساعد في حماية الدماغ المتقدم في السن.

إنهم مهتمون بشكل خاص باستكشاف ما إذا كان تعزيز كفاءة الترجمة أو تحسين التحكم في جودة الريبوسوم يمكن أن يعيد توازن البروتين الصحي في خلايا الدماغ وربما يبطئ التدهور المعرفي.

وقال لي: “يوفر هذا العمل رؤى جديدة حول التولد الحيوي للبروتين، ووظيفته، واستتبابه بشكل عام، بالإضافة إلى هدف محتمل جديد للتدخل في الأمراض المرتبطة بالشيخوخة”.

يدرس الفريق أيضًا كيفية تأثير هذه العمليات الجزيئية على طول العمر والشيخوخة المعرفية عبر أنواع متعددة.

فريدمان، أستاذ علم الأحياء في كلية العلوم الإنسانية والعلوم وعلم الوراثة في كلية الطب، وهو أيضًا عضو في Stanford Bio-X، ومعهد ستانفورد للسرطان، ومعهد Wu Tsai لعلوم الأعصاب، وزميل هيئة التدريس في Sarafan ChEM-H. فريدمان هو أيضًا المدير المشارك لمركز بول إف جلين لبيولوجيا أبحاث الشيخوخة في جامعة ستانفورد. يتم تمويل العمل الإضافي حول آليات شيخوخة الخلايا العصبية البشرية وارتباطها بمرض الزهايمر في مختبر فريدمان من قبل مبادرة نايت من أجل مرونة الدماغ.