أظهرت دراسة أجرتها جامعة ستانفورد للطب أن العلاج الذي يستهدف البروتين المرتبط بالشيخوخة قد أعاد غضروف الركبة المفقود لدى الفئران الأكبر سنا ومنع التهاب المفاصل من التطور بعد إصابات خطيرة في المفاصل.
كما وجد الباحثون نتائج مشجعة في الأنسجة البشرية. بدأت العينات التي تم جمعها أثناء عمليات استبدال الركبة في إنتاج غضروف وظيفي جديد عند تعرضها للعلاج.
وتثير النتائج احتمالية إصلاح الغضاريف التالفة الناجمة عن الشيخوخة أو هشاشة العظام في يوم من الأيام إما عن طريق الحقن الموضعي أو الدواء عن طريق الفم. إذا نجح هذا النهج على البشر، فقد يقلل من الحاجة إلى عمليات استبدال الركبة والورك.
ويجري بالفعل اختبار نسخة شفهية من العلاج في التجارب السريرية لعلاج ضعف العضلات المرتبط بالعمر.
استهداف السبب الجذري لالتهاب المفاصل العظمي
هشاشة العظام هي الشكل الأكثر شيوعًا لالتهاب المفاصل ويصيب حوالي واحد من كل خمسة بالغين في الولايات المتحدة. يؤدي المرض إلى تحلل الغضاريف الموجودة في المفاصل تدريجيًا، مما يسبب الألم والتيبس والتورم. ومن المقدر أن تولد ما يقرب من 65 مليار دولار من تكاليف الرعاية الصحية المباشرة كل عام.
تركز العلاجات الحالية بشكل أساسي على تخفيف الألم، وفي الحالات الشديدة، جراحة استبدال المفاصل. لا يمكن لأي دواء معتمد أن يبطئ أو يوقف أو يعكس عملية المرض الأساسية.
يعمل العلاج الجديد عن طريق منع بروتين يسمى 15-PGDH، والذي يصفه الباحثون بأنه “جيروزيم”. تصبح هذه الفئة من البروتينات أكثر وفرة مع تقدم العمر وتساهم في انخفاض وظيفة الأنسجة في جميع أنحاء الجسم.
وحدد نفس الفريق البحثي الجيروزيمات لأول مرة في عام 2023. وأظهرت الدراسات السابقة أن 15-PGDH يلعب دورًا رئيسيًا في انخفاض العضلات المرتبط بالعمر لدى الفئران. عندما يحجب الباحثون البروتين، تكتسب الحيوانات الأكبر سنًا كتلة عضلية وقدرة على التحمل. وعندما يتم زيادة البروتين بشكل مصطنع في الفئران الصغيرة، تصبح عضلاتها أضعف وأصغر.
وقد ربط العلماء أيضًا 15-PGDH بتجديد خلايا العظام والأعصاب والدم.
نوع مختلف من تجديد الأنسجة
يحدث التجدد في العديد من الأنسجة لأن الخلايا الجذعية تتكاثر وتتطور إلى خلايا متخصصة جديدة. يبدو أن الغضروف يعمل بشكل مختلف.
وبدلا من الاعتماد على الخلايا الجذعية، يبدو أن الخلايا المنتجة للغضاريف والتي تسمى الخلايا الغضروفية قادرة على تحويل نشاطها الجيني والعودة إلى حالة أكثر شبابا.
وقالت هيلين بلاو، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة: “هذه طريقة جديدة لتجديد الأنسجة البالغة، ولها وعد سريري كبير لعلاج التهاب المفاصل بسبب الشيخوخة أو الإصابة”. “كنا نبحث عن الخلايا الجذعية، لكن من الواضح أنهم لم يكونوا متورطين. إنه أمر مثير للغاية.”
بلاو، مدير مختبر باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية وأستاذ مؤسسة دونالد إي وديليا بي باكستر، ونيدي بوتاني، دكتوراه، أستاذ مشارك في جراحة العظام، هم المؤلفون الرئيسيون للدراسة، التي نُشرت في علوم. مدرس جراحة العظام مامتا سينجلا، دكتوراه، وباحث ما بعد الدكتوراه السابق يو شين (ويل) وانغ، دكتوراه، هم المؤلفون الرئيسيون. يعمل وانغ الآن أستاذًا مساعدًا في معهد سانفورد بورنهام في سان دييغو.
إعادة نمو الغضاريف بشكل ملحوظ
وقال بوتاني: “يعاني ملايين الأشخاص من آلام المفاصل وتورمها مع تقدمهم في السن”. “إنها حاجة طبية ضخمة لم تتم تلبيتها. حتى الآن، لا يوجد دواء يعالج بشكل مباشر سبب فقدان الغضاريف. لكن مثبط الجيروزيم هذا يسبب تجديدًا كبيرًا للغضاريف بما يتجاوز ما تم الإبلاغ عنه استجابة لأي دواء أو تدخل آخر.”
يحتوي جسم الإنسان على ثلاثة أشكال رئيسية من الغضاريف. يوفر الغضروف المرن المرونة في الهياكل مثل الأذن الخارجية. الغضروف الليفي قوي ويمتص الصدمات، ويوجد في أماكن مثل الأقراص بين الفقرات. الغضروف الهياليني أملس وزلق، مما يسمح للمفاصل مثل الركبتين والوركين والكتفين والكاحلين بالتحرك بحرية.
يؤدي التهاب المفاصل العظمي إلى إتلاف الغضروف الزجاجي في المقام الأول، والذي يسمى أيضًا الغضروف المفصلي.
مع تقدم المفاصل في العمر أو تعرضها للإصابة أو الإجهاد الزائد بسبب السمنة، تبدأ الخلايا الغضروفية في إنتاج جزيئات التهابية وتكسير الكولاجين، المكون الهيكلي الرئيسي للغضروف. ومع اختفاء الكولاجين، يصبح الغضروف أرق وأكثر ليونة. يؤدي الالتهاب بعد ذلك إلى ظهور الألم والتورم المرتبط بهشاشة العظام.
على عكس العديد من الأنسجة الأخرى، نادرًا ما يقوم الغضروف المفصلي بإصلاح نفسه. في حين حدد الباحثون خلايا جذعية محتملة لإنتاج الغضروف في العظام، لم يتم تحديد خلايا مماثلة بنجاح في الغضروف المفصلي.
لماذا ركز الباحثون على 15-PGDH
أظهر العمل السابق من مختبر بلاو أن البروستاجلاندين E2 مهم لوظيفة الخلايا الجذعية العضلية. يقوم البروتين 15-PGDH بتكسير البروستاجلاندين E2.
عندما يقوم الباحثون بتثبيط 15-PGDH أو زيادة مستويات البروستاجلاندين E2، تتجدد أنسجة العضلات والأعصاب والعظام والقولون والكبد وأنسجة الدم التالفة بشكل أكثر فعالية في الفئران الصغيرة.
وتساءل الفريق عما إذا كانت الآلية نفسها قد تؤثر على شيخوخة الغضروف.
وعندما قارنوا الغضروف لدى الفئران الصغيرة والكبيرة، وجدوا أن مستويات 15-PGDH تضاعفت تقريبًا مع تقدم العمر.
ولاختبار الفكرة، عالج الباحثون الفئران الأكبر سنًا بعقار جزيئي صغير يمنع نشاط 15-PGDH. تم حقن بعض الحيوانات في البطن، لتعريض الجسم كله للعلاج. وتلقى آخرون الحقن مباشرة في مفصل الركبة.
وقد أسفر كلا النهجين عن نتائج مذهلة. الغضروف الذي أصبح أرق وأقل وظيفية مع تقدم العمر أصبح أكثر سمكًا عبر سطح المفصل. وأظهرت اختبارات إضافية أن الأنسجة المجددة كانت عبارة عن غضروف زجاجي، وهو النوع اللازم لوظيفة المفاصل الصحية، وليس الغضروف الليفي الأقل فعالية.
وقال بوتاني: “لقد فاجأنا تجديد الغضروف إلى هذا الحد في الفئران المسنة”. “كان التأثير رائعًا.”
منع التهاب المفاصل بعد إصابات من نوع الرباط الصليبي الأمامي
وحقق الباحثون أيضًا فيما إذا كان العلاج يمكن أن يحمي المفاصل بعد الإصابة.
واستخدموا نموذج فأر يحاكي تمزقات الرباط الصليبي الأمامي، وهي إصابة رياضية شائعة تظهر في أنشطة مثل كرة القدم وكرة السلة والتزلج التي تنطوي على التوقف المفاجئ أو الدوران أو القفز.
على الرغم من أنه يمكن إصلاح إصابات الرباط الصليبي الأمامي جراحيًا، إلا أن ما يقرب من نصف الأشخاص المصابين يصابون بالتهاب المفاصل العظمي في المفصل المصاب خلال حوالي 15 عامًا.
كانت الفئران التي تلقت مثبط الجيروزيم مرتين أسبوعيًا لمدة أربعة أسابيع بعد الإصابة أقل عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل العظمي. في المقابل، أظهرت الحيوانات غير المعالجة مستويات 15-PGDH التي كانت حوالي ضعف تلك الموجودة في الفئران غير المصابة، وأصيبت بالتهاب المفاصل العظمي في غضون أربعة أسابيع.
كما سارت الفئران المعالجة بشكل طبيعي أكثر ووضعت وزنًا أكبر على الطرف المصاب.
وقال بلاو: “من المثير للاهتمام أن البروستاجلاندين E2 متورط في الالتهاب والألم”. “لكن هذا البحث يظهر أنه عند المستويات البيولوجية الطبيعية، فإن الزيادات الصغيرة في البروستاجلاندين E2 يمكن أن تعزز عملية التجدد.”
إعادة برمجة الخلايا الغضروفية المتقادمة
كشفت نظرة فاحصة على الخلايا الغضروفية عن اختلافات مهمة بين المفاصل الصغيرة والكبيرة.
كانت الخلايا الغضروفية الأقدم أكثر عرضة لتنشيط الجينات المرتبطة بالالتهاب والتحويل غير المرغوب فيه للغضاريف إلى عظام. وكانوا أقل عرضة للتعبير عن الجينات المرتبطة بتكوين الغضروف الصحي.
ويبدو أن العلاج يعكس العديد من هذه التغييرات المرتبطة بالعمر.
انخفضت مجموعة واحدة من الخلايا الغضروفية التي أنتجت 15-PGDH والجينات المعبرة المشاركة في انهيار الغضروف من 8٪ من الخلايا إلى 3٪ بعد العلاج. وانخفضت مجموعة أخرى مرتبطة بإنتاج الغضروف الليفي من 16% إلى 8%.
وفي الوقت نفسه، زاد عدد الخلايا المشاركة في بناء الغضروف الزجاجي والحفاظ على المصفوفة خارج الخلية من 22% إلى 42%.
بشكل عام، تشير النتائج إلى أن العلاج يحول الغضروف نحو حالة أصغر وأكثر صحة دون الحاجة إلى الخلايا الجذعية أو السلفية.
استجاب الغضروف البشري أيضا
ثم قام الفريق بفحص الغضروف الذي تمت إزالته من الأشخاص الذين خضعوا لجراحة استبدال الركبة بالكامل بسبب هشاشة العظام.
بعد أسبوع واحد من العلاج بمثبط 15-PGDH، أظهرت الأنسجة عددًا أقل من الخلايا المسببة للتحلل الغضروفي وانخفاض نشاط الجينات المرتبطة بانهيار الغضروف وإنتاج الغضروف الليفي. بدأت العينات أيضًا في إنتاج غضروف مفصلي جديد.
وقال بوتاني: “إن الآلية مذهلة للغاية وغيرت وجهة نظرنا حول كيفية حدوث تجديد الأنسجة”. “من الواضح أن مجموعة كبيرة من الخلايا الموجودة بالفعل في الغضروف تغير أنماط التعبير الجيني الخاصة بها. ومن خلال استهداف هذه الخلايا للتجديد، قد تكون لدينا فرصة للحصول على تأثير إجمالي أكبر سريريًا.”
وأضاف بلاو: “لقد أظهرت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لمثبط 15-PGDH لضعف العضلات أنه آمن وفعال لدى متطوعين أصحاء. ونأمل أن يتم إطلاق تجربة مماثلة قريبًا لاختبار تأثيره في تجديد الغضروف. نحن متحمسون جدًا لهذا الإنجاز المحتمل. تخيل إعادة نمو الغضاريف الموجودة وتجنب استبدال المفاصل.”
كما ساهم في الدراسة باحثون من معهد سانفورد بورنهام بريبيس للاكتشاف الطبي.
تم تمويل البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R01AR070864، R01AR077530، R01AG069858 وR00NS120278)، ومؤسسة باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية، ومؤسسة لي كا شينغ، ومعهد ستانفورد لأمراض القلب والأوعية الدموية، ومؤسسة درب التبانة للأبحاث، والمعاهد الكندية للبحوث الصحية، ومنحة تجريبية للبحوث التحويلية والطب التطبيقي في جامعة ستانفورد. زمالة جلاكسو سميث كلاين السير جيمس بلاك لما بعد الدكتوراه، وزمالة ستانفورد دين لما بعد الدكتوراه.
يعد بلاو وبوتاني والعديد من المؤلفين المشاركين مخترعين في طلبات براءات الاختراع بجامعة ستانفورد التي تتضمن تثبيط 15-PGDH لإصلاح الغضروف وتجديد الأنسجة التي تم ترخيصها لشركة Epirium Bio. Blau هو أحد مؤسسي Myoforte/Epirium ويمتلك خيارات الأسهم والأسهم في الشركة.
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
