يرتبط مرض الزهايمر والعديد من الاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى بتغير ضار في بروتين تاو، وهو البروتين الذي يساعد عادةً في دعم البنية الداخلية للخلايا العصبية. في ظل الظروف الصحية، يعمل تاو على تثبيت الأنابيب الدقيقة، وهي الهياكل الشبيهة بالخيوط التي تساعد في الحفاظ على شكل الخلايا العصبية ووظيفتها. ومع ذلك، في المرض، يمكن أن يتحول تاو إلى تشابكات سامة تتداخل مع دوائر الدماغ التي تساعد عادة في الحفاظ عليها.
أفاد الباحثون في سانفورد بورنهام بريبيس في 17 يوليو 2026، في تقدم العلوم أن بروتينًا آخر قد يساعد في حماية الدماغ من هذا الضرر. وتثير النتائج التي توصلوا إليها احتمال أن العلاجات المستقبلية يمكن أن تعزز هذا الدفاع الطبيعي وتقلل من الآثار الضارة للأمراض المرتبطة ببروتين تاو.
كيف تلحق تشابكات تاو الضرر بالدماغ
يتواجد تاو عادة في جميع أنحاء الدماغ والجهاز العصبي، حيث يساعد في الحفاظ على بنية الخلايا العصبية والشبكات التي تشكلها.
في مرض الزهايمر واعتلالات التاووبا الأخرى، تبدأ بروتينات تاو بالتراكم داخل الخلايا العصبية. وترتبط هذه التكتلات غير الطبيعية، المعروفة باسم تشابكات تاو، بالتدهور المعرفي، واختلال وظائف المخ، وموت الخلايا العصبية.
بحث البحث الجديد الدور الوقائي لبروتين يسمى المستقبل المرتبط بالفرز مع تكرارات النوع A (SORLA).
وقال تيموثي هوانغ، دكتوراه، أستاذ مساعد في مركز الأمراض العصبية في سانفورد بورنهام بريبيس: “في السنوات الخمس عشرة أو العشرين الماضية، ظهرت بيانات كبيرة من مختبرنا ومجموعات أخرى تظهر أن SORLA يمكنه قمع إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر – توليد وتراكم أميلويد بيتا”.
“ومع ذلك، لم يُعرف سوى القليل جدًا عما إذا كان SORLA يؤثر على تشابكات تاو المنعكسة على الجانب الآخر من العملة في مرض الزهايمر.”
اختبار SORLA في نموذج الفأر
وللتحقق من ذلك، قام الباحثون بتهجين الفئران التي تنتج مستويات مرتفعة من SORLA البشري مع الفئران التي تطور تشابكات تاو، وضمور الدماغ، والعجز المعرفي. سمح هذا النموذج المدمج للفريق بدراسة ما إذا كان SORLA الإضافي يمكن أن يؤثر على تراكم تاو والضرر الذي يتبعه.
أظهرت النتائج أن مستويات SORLA الأعلى تتداخل مع العديد من العمليات المرتبطة بتكوين تشابك تاو والتنكس العصبي. خفض SORLA الإضافة المفرطة لمجموعات الفوسفات إلى تاو، وهي عملية تعرف باسم فرط الفسفرة. كما أنها حدت من قدرة بروتين تاو المشوه على العمل “كبذور” تقوم بتجنيد المزيد من بروتينات تاو وبناء كتل أكبر.
امتدت التأثيرات الوقائية إلى ما هو أبعد من تاو نفسه. احتفظت الفئران التي تحتوي على كمية أكبر من SORLA بمشابك عصبية أكثر صحة، ونقاط الاتصال بين الخلايا العصبية، وأظهرت الحفاظ بشكل أفضل على اللدونة التشابكية، وقدرة الدماغ على تقوية أو ضبط تلك الوصلات.
قال هويجي هوانغ، دكتوراه، وهو عالم في مختبر هوانغ في سانفورد بورنهام بريبيس والمؤلف الرئيسي للدراسة: “عندما تقوم بتنظيم SORLA، يمكنك قمع الآثار السلبية الموجودة في اعتلالات التاووباثي”.
“لقد وجدنا أن هناك قدرًا أقل من ضمور الدماغ وتراكمًا أقل لبروتين تاو، وهو أمر مثير للغاية لرؤيته.”
ماذا حدث عندما تمت إزالة SORLA
يحمل بعض الأشخاص طفرات تعطل Sorl1، الجين الذي يوفر تعليمات لتكوين SORLA. ولمقارنة آثار زيادة SORLA مع النقص الكامل في البروتين، قام الباحثون أيضًا بدراسة الفئران المعدلة وراثيًا لعدم وجود Sorl1.
شهدت تلك الحيوانات النتيجة العكسية.
وقال تيم هوانغ، المؤلف الرئيسي والمراسل للمخطوطة: “تبين أن العكس هو الصحيح عندما حذفنا القدرة على إنتاج بروتينات SORLA”. “إن نقص SORLA أدى إلى تفاقم الآثار الضارة التي لوحظت في مرض التاووباثي.”
التغييرات عبر الخلايا العصبية والخلايا الدبقية
لتحديد سبب وجود تأثيرات مختلفة لـSORLA اعتمادًا على وفرته، استخدم الفريق عدة طرق متقدمة للتسلسل ورسم الخرائط. قامت هذه الأساليب بقياس مستويات البروتين ونشاط الجينات في الخلايا الفردية مع إظهار أيضًا مكان وجود الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات داخل أنسجة المخ.
وكشف التحليل أن زيادة SORLA حالت دون حدوث تغييرات ضارة في إنتاج البروتين عند نقاط الاشتباك العصبي. كما أنه قمع العديد من المسارات البيولوجية الأخرى المرتبطة بتطور اعتلال التاووباثي.
كما أدت مستويات SORLA الأعلى إلى خفض أنماط نشاط الجينات المرتبطة بالمرض في الخلايا الدبقية. تؤدي هذه الخلايا العديد من الوظائف الأساسية، بما في ذلك دعم الخلايا العصبية، والحفاظ على بيئة الدماغ، والاستجابة للضرر.
قال Huijie Huang: “أحد النتائج البارزة بشكل خاص والتي يمكننا البناء عليها هو تنظيم عضو من عائلة مستقبلات plexin-B في غياب SORLA”.
وقال تيم هوانغ: “هناك أدوية فريدة يمكنها استهداف هذه الفئة من المستقبلات والتي قد نكون قادرين على تطبيقها على اضطرابات الخرف المرتبطة ببروتين تاو”. “أحد الاتجاهات المستقبلية المحتملة هو إعادة توظيف هذه الأدوية لاستهداف فرط نشاط الخلايا الدبقية وربما عكس بعض الأنماط الظاهرية في اعتلالات التووبا”
الطريق المحتمل نحو علاجات جديدة
يريد الباحثون الآن أن يدرسوا عن كثب كيفية استجابة الأنواع الفردية من خلايا الدماغ عندما ترتفع أو تنخفض مستويات SORLA. يتضمن عملهم المخطط له تطعيم الخلايا العصبية البشرية أو الخلايا الدبقية في أدمغة الفئران حتى يتمكنوا من دراسة طفرات SORLA المختلفة في بيئة مرضية حية.
وقال تيم هوانغ: “إن خلايا الفأر والخلايا البشرية مختلفة”. “لأننا ننظر إلى الأمراض التي تصيب الإنسان، فمن المفيد أكثر أن نتمكن من ملاحظة تعديل وخلل بروتين SORLA في سياق خلية بشرية داخل بيئة دماغية مريضة.”
يمكن أن توضح الدراسات المستقبلية كيف يحمي SORLA الدماغ من تشابكات تاو السامة وما إذا كان من الممكن تعزيز هذه الحماية علاجيًا. وقد يساعد هذا العمل الباحثين أيضًا على تحديد الأدوية الموجودة التي يمكن إعادة استخدامها لعلاج مرض الزهايمر وغيره من أنواع الخرف الناجمة عن تاو.
المؤلفون الإضافيون يشملون:
كريستينا هوان شي، وينكي يانغ، خوان سي. بينيا-كريسبو، جاي بهاتناغار، جوليان كوراتولو، ربيع مراد، بالاك شاه، أليكس كامبوس، ألكسندرا هاوزر، ريبيكا أ. بوريت، جياو فان فو، تونغمي تشانغ، شينغجي فنغ وكيفن واي ييب في سانفورد بورنهام بريبيس.
تشيانغ شياو في معهد سكريبس للأبحاث
تم دعم الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة والمعهد الوطني للسرطان والمعهد الوطني للشيخوخة.
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
