حدد الباحثون في كلية طب وايل كورنيل ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا عاملاً رئيسياً قد يساعد في انتشار سرطان القولون والمستقيم إلى الكبد. تشير النتائج التي توصلوا إليها إلى أن فقدان GATA6، وهو عامل النسخ الذي يساعد في التحكم في الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقافها، يمكن أن يدفع الخلايا السرطانية إلى حالة أكثر بدائية وقدرة على التكيف مما يجعل النقيلة ممكنة. إن فهم كيفية حدوث هذا التحول يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات جديدة للوقاية من أحد أكثر جوانب سرطان القولون والمستقيم فتكًا.
يعمل GATA6 عادة بمثابة “حارس الهوية” الجزيئي في الخلايا التي تبطن الأمعاء، مما يساعدها على الحفاظ على وظائفها المتخصصة. ومع ذلك، فإن الدراسة التي نشرت في 22 يونيو الخلية الجذعيةوجدت أن مستويات GATA6 أقل بكثير في نقائل الكبد لدى الفئران والأشخاص المصابين بسرطان القولون والمستقيم. ووجد الباحثون أيضًا أن انخفاض تعبير GATA6 يرتبط بنتائج أقل للمرضى. بمجرد أن ينتشر سرطان القولون والمستقيم إلى ما هو أبعد من موقعه الأصلي، يصبح العلاج أكثر صعوبة بكثير، ويظل النقيلي هو السبب الرئيسي للوفاة من المرض.
لسنوات، بحث العلماء عن الطفرات الجينية التي قد تؤدي إلى ورم خبيث في الكبد، ولكن لم تظهر أي طفرات محركة واضحة. وبدلا من ذلك، تشير الدراسة الجديدة إلى آلية مختلفة.
وقال الدكتور نوريهيرو جوتو، أستاذ الطب المساعد في قسم أمراض الجهاز الهضمي والكبد في جامعة وايل كورنيل، والذي شارك في قيادة البحث: “لقد اكتشفنا أن فقدان GATA6 يعمل كمفتاح حاسم يمكنه تغيير الخلايا السرطانية في الورم الرئيسي من الورم غير النقيلي إلى الورم النقيلي”. “تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن التغيرات اللاجينية قد تكون أكثر أهمية لتعزيز ورم خبيث في الكبد.”
على عكس الطفرات الجينية، التي تغير تسلسل الحمض النووي نفسه، تؤثر التغيرات اللاجينية على الجينات النشطة أو غير النشطة، وبالتالي على البروتينات التي تنتجها الخلايا. كان الدكتور ساوري جوتو، مدرس الطب في جامعة وايل كورنيل، هو المؤلف الأول للدراسة. كما شارك الدكتور عمر يلماز، الأستاذ المشارك في علم الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، في قيادة العمل.
تكشف نماذج الأعضاء العضوية كيف تصبح الخلايا السرطانية منتشرة
وفقًا للدكتور نوريهيرو غوتو، فإن دراسة عينات الأنسجة المأخوذة من النقائل الكبدية الموجودة لا توفر سوى رؤية محدودة للعملية النقيلية.
وقال الدكتور نوريهيرو جوتو: “عندما يقوم الباحثون بتحليل عينات المرضى من نقائل الكبد، نفشل في التقاط الإشارات المهمة التي تحدث في المراحل المبكرة من العملية النقيلية”.
لفهم تلك الأحداث المبكرة بشكل أفضل، قام فريق البحث بتطوير نموذج مختبري باستخدام عضويات مشتقة من النقائل الكبدية. تنتج هذه المجموعات المصغرة ثلاثية الأبعاد من الخلايا السرطانية العديد من خصائص الأورام الحقيقية. وقام العلماء بزراعة الأعضاء العضوية في قولون الفئران، حيث شكلت أورامًا عدوانية بشكل متزايد انتشرت لاحقًا إلى الكبد. تكرار هذه العملية عدة مرات سمح للفريق بملاحظة كيف تكتسب الخلايا السرطانية تدريجيًا قدرات انتشارية.
وكشفت تجاربهم أن فقدان GATA6 يعزز مرونة النسب، وهي قدرة الخلايا على تغيير هويتها وسلوكها. عندما غاب GATA6، قامت خلايا سرطان القولون والمستقيم بتنشيط برامج وراثية بديلة واعتمدت حالة مرنة تشبه الجنين. وكانت هذه الخلايا المحولة مجهزة بشكل أفضل للسفر عبر مجرى الدم وإنشاء أورام في الأعضاء البعيدة.
عادةً ما يستخدم الجسم هذا النوع من إعادة التشكيل الخلوي أثناء إصلاح الجروح والتكيف مع الإجهاد. ومع ذلك، في حالة السرطان، قد تساعد نفس العملية في تحفيز النقائل.
يؤدي فقدان GATA6 إلى إنشاء خلايا معدة لانتشار ورم خبيث في الكبد
إحدى علامات هذه اللدونة هي ظهور الخلايا التي تفتقر إلى LGR5، وهي علامة توجد عادة في الخلايا الجذعية المعوية. وقد أظهرت الأبحاث السابقة أن الخلايا السلبية LGR5 يمكنها تحفيز النقائل الكبدية.
أظهرت الدراسة الجديدة أن إيقاف GATA6 يتسبب في تحول الخلايا السرطانية من حالة إيجابية LGR5 إلى حالة سلبية LGR5. تعرض هذه الخلايا خصائص تشبه الجنين وتمتلك القدرة على الانتشار إلى الأعضاء الأخرى. في المقابل، أدت استعادة نشاط GATA6، أو تنشيط المسارات ذات الصلة، إلى تقليل احتمالية انتشار خلايا سرطان القولون والمستقيم.
وقال الدكتور نوريهيرو جوتو، وهو أيضًا عضو في معهد جيل روبرتس لأبحاث أمراض الأمعاء الالتهابية ومركز ساندرا وإدوارد ماير للسرطان، وكلاهما في وايل كورنيل: “عندما نحذف GATA6 وراثيًا، فإن تواتر وعبء نقائل الكبد في نماذج الفئران يزيد بشكل كبير، في حين يكون له تأثير ضئيل على نمو الورم الأولي”.
بناءً على هذه النتائج، يشير الباحثون إلى أن النقيلة قد تعتمد بشكل أكبر على تحولات محددة بين الحالات الخلوية أكثر من اعتمادها على مدى سرعة نمو الورم الأساسي أو حجمه.
المؤشرات الحيوية المحتملة وهدف العلاج المستقبلي
تثير النتائج احتمال أن يكون GATA6 بمثابة علامة حيوية لخطر الانتشار. من المرجح أن تحتوي الأورام ذات مستويات GATA6 المنخفضة على خلايا قادرة على التحول إلى حالة معززة للانتشار النقيلي. يمكن أن تساعد مثل هذه المعلومات الأطباء في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من المراقبة الدقيقة أو العلاج الأكثر قوة.
تشير الدراسة أيضًا إلى استراتيجية علاجية محتملة تركز على الحفاظ على الهوية الخلوية أو منع الخلايا السرطانية من الدخول إلى حالات عالية المرونة ومؤيدة للانتشار. ومع ذلك، أشار الدكتور نوريهيرو غوتو إلى أن الباحثين سيحتاجون إلى إيجاد طرق لاستهداف هذه العمليات دون التدخل في إصلاح الأنسجة الطبيعية، والتي تعتمد على برامج بيولوجية مماثلة.
سوف تركز الأبحاث المستقبلية على تحديد نقاط الضعف الفريدة للخلايا السرطانية التي تعاني من نقص GATA6 والتي يمكن استغلالها بواسطة علاجات جديدة. ويخطط الفريق أيضًا لدراسة كيفية تأثير البيئة الدقيقة للورم، بما في ذلك الخلايا المناعية والإشارات الخاصة بالكبد، على هذه التحولات الخلوية في النماذج قبل السريرية.
وقال الدكتور نوريهيرو جوتو: “بالإضافة إلى علاج الأورام الأولية، نحتاج إلى إيجاد استراتيجيات لاستهداف آلية انتشار ورم خبيث في الكبد”. “دراستنا هي خطوة نحو تطوير العلاجات التي تمنع انتشار السرطان في المراحل المبكرة.”
تم دعم هذا البحث جزئيًا من قبل مؤسسة أستيلاس؛ البحث في الخارج من الجمعية اليابانية لتعزيز العلوم؛ المعاهد الوطنية للصحة (المنح R00AG076987، 01CA254314،5U01CA25055، R01CA258523، R01CA25723، R01DK133919، R01DK140310، R01CA299955، و3OT2CA297570)؛ صندوق بيو ستيوارت؛ AFAR ومؤسسة جلين لإنجازات الأبحاث الطبية في علم الشيخوخة؛ مؤسسة كينيث راينين؛ مؤسسة كرون والتهاب القولون ومؤسسة مارك لأبحاث السرطان.
اكتشاف المزيد من استشارات أونلاين
اشترك للحصول على أحدث التدوينات المرسلة إلى بريدك الإلكتروني.
