لماذا يتسبب نفس تلف الحمض النووي في الإصابة بالسرطان لدى بعض الأشخاص دون الآخرين

قد يساعد هذا الاكتشاف في تفسير السبب الذي يجعل الأشخاص الذين يعيشون في بيئات مماثلة يواجهون مخاطر مختلفة جدًا للإصابة بالسرطان. ويشير أيضًا إلى أن الأساليب المستقبلية للوقاية من السرطان وفحصه قد تحتاج إلى مراعاة علم الوراثة الموروثة والتنوع الموجود بين المجموعات البشرية.

نشرت في طبيعةوتشير دراسة الفئران أيضًا إلى أن الخلفية الجينية للمريض يمكن أن تؤثر على كيفية استجابته لعلاجات السرطان التي تلحق الضرر بالحمض النووي. وهذا يعزز الحجة القائلة بأن استراتيجيات التشخيص والعلاج مصممة بشكل أوثق لكل فرد.

لماذا لا يؤثر تلف الحمض النووي على الجميع بالتساوي

يبدأ السرطان عندما تتراكم أخطاء الحمض النووي، المعروفة باسم الطفرات، داخل الخلايا. يمكن أن تؤدي هذه التغييرات إلى تكاثر الخلايا بسرعة كبيرة جدًا وتجاهل الإشارات التي تخبر الخلايا التالفة عادةً بالموت قبل أن تصبح خطيرة.

العوامل البيئية مثل دخان السجائر وأشعة الشمس يمكن أن تزيد من تلف الحمض النووي. يمكن أن تؤثر الاختلافات الجينية الموروثة أيضًا على عدد الطفرات المتراكمة وكيفية استجابة الخلايا لها.

ومع ذلك، فإن الأشخاص المعرضين لنفس المخاطر لا يواجهون دائمًا نفس النتيجة. معظم المدخنين لا يصابون بسرطان الرئة أبدًا، في حين أن بعض الأشخاص الذين لم يدخنوا مطلقًا يصابون به. ولطالما اشتبه العلماء في أن الجينات الوراثية تساعد في تفسير هذه الاختلافات، لكن الحصول على أدلة مباشرة من الدراسات البشرية كان صعبا.

يختلف الأشخاص داخل المجموعات السكانية وعبرها في أنماط حياتهم وبيئاتهم وتاريخ تعرضهم. تجعل هذه الاختلافات من الصعب عزل تأثير الخلفية الجينية عن جميع العوامل الأخرى التي يمكن أن تؤثر على خطر الإصابة بالسرطان.

نشأ البحث نتيجة سنوات من التعاون الدولي الذي ضم جامعة كامبريدج، وجامعة إدنبرة، ومؤسسات في جميع أنحاء أوروبا والولايات المتحدة. شارك في قيادة العمل البروفيسور دنكان أودوم، والدكتورة سارة آيتكين، والبروفيسور مارتن تايلور.

اختبار مخاطر الإصابة بالسرطان في ظل ظروف خاضعة للرقابة

تم إجراء الكثير من العمل التجريبي في معهد كامبريدج لأبحاث السرطان في المملكة المتحدة (CRUK) بجامعة كامبريدج. صمم الباحثون طريقة سمحت لهم بالحفاظ على الظروف البيئية متسقة واختبار مباشر ما إذا كانت الخلفية الجينية تغير كيفية ظهور الأورام وتطورها.

وقاموا بتربية أربع سلالات من الفئران ذات مستويات مختلفة من القابلية للإصابة بسرطان الكبد. تمثل السلالات معًا درجة من التنوع الجيني مماثلة لتلك الموجودة بين البشر.

تلقى كل فأر جرعة واحدة من ثنائي إيثيل نيتروسامين (DEN) المسرطن للكبد. يوجد DEN في دخان التبغ وبعض الأطعمة المصنعة. فهو يدمر الحمض النووي في خلايا الكبد ويمكن أن يخلق طفرات تؤدي إلى نمو الورم.

تلقى كل فأر نفس الجرعة في نفس العمر، أي 15 يومًا، في ظل ظروف خاضعة للتحكم بعناية. وقد سمح هذا للفريق بإزالة الكثير من التنوع البيئي الذي يعقد دراسات السرطان التي تشمل البشر.

ثم قام العلماء بتسلسل جينومات ما يقرب من 600 ورم. قاموا بفحص التغيرات في نشاط الجينات ودرسوا الفئران غير المعالجة لمقارنة معدلات تكوين الورم التلقائي بين السلالات الأربع.

وباستخدام هذه النتائج، أعاد الفريق بناء تطور كل ورم، بدءًا من الطفرة الأصلية التي تسببت في ظهور السرطان.

الجينات الموروثة قادت تطور الورم

طورت الأورام في جميع سلالات الفئران الأربعة دائمًا طفرة دافعة قامت بتنشيط نفس نظام الإشارات المعزز للسرطان، المعروف باسم مسار MAPK.

مسار MAPK عبارة عن سلسلة من الإشارات الجزيئية التي تنظم العمليات الأساسية مثل نمو الخلايا وتمايز الخلايا. وتشارك في العديد من أشكال السرطان.

وعلى الرغم من أن الأورام قامت في كثير من الأحيان بتنشيط نفس المسار الواسع، إلا أنها لم تتطور جميعها بنفس الطريقة. تعتمد الطفرات المحركة المحددة التي ظهرت على الوراثة الموروثة لكل فأر.

غيّرت هذه الطفرات أيضًا نشاط مسارات الإشارات الأخرى المرتبطة بالسرطان. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت بعض الخلفيات الجينية ميلًا ملفتًا نحو ازدواج الجينوم الكامل، وهو حدث يتم فيه نسخ المجموعة الكاملة من الكروموسومات.

وقال المؤلف الرئيسي البروفيسور دنكان أودوم، الذي قاد البحث أثناء وجوده في معهد CRUK كامبريدج ومقره الآن في DKFZ (مركز أبحاث السرطان الألماني) في هايدلبرغ، ألمانيا: “السرطان لا ينشأ تماما عن طريق الصدفة. على الرغم من أن الأورام غالبا ما تصل إلى نفس نقطة النهاية البيولوجية، إلا أن الطريق إلى نقطة النهاية هذه يتم تحديده من خلال الخلفية الجينية للفرد.

“لقد تمكنا من إظهار لأول مرة مدى تأثير الخلفية الجينية على كل من عمليات الطفرة والمسارات المؤدية إلى تطور الورم.”

الآثار المترتبة على فحص السرطان وعلاجه

ويقول الباحثون إن النتائج يمكن أن يكون لها عواقب مهمة على الطب الدقيق وفحص السرطان.

وقالت المؤلفة الأولى، الدكتورة سارة أيتكين، الأستاذة المساعدة في كلية الطب بجامعة ييل، والتي عملت أيضًا في البحث في معهد CRUK كامبريدج: “إذا كانت الخلفية الوراثية تؤثر على كل من خطر الإصابة بالسرطان والمسار التطوري للأورام، فإن استراتيجيات الوقاية من السرطان وفحصه في المستقبل ستحتاج إلى أن تأخذ في الاعتبار الوراثة الموروثة والتنوع السكاني.

“وبالمثل، من المرجح أن تختلف استجابة الناس لأدوية السرطان اعتمادًا على الوراثة الموروثة، ولذا قد نحتاج إلى تصميم تشخيصاتنا وعلاجاتنا وفقًا لذلك.”

وقال قائد المعلومات البحثية لأبحاث السرطان في المملكة المتحدة، الدكتور سام جودفري: “تعطينا هذه الدراسة تلميحًا رائعًا بأن جيناتنا الموروثة قد يكون لها تأثير كبير على الطريقة التي تتطور بها السرطانات بعد تلف الحمض النووي”.

“ما زلنا بحاجة لرؤية المزيد من الأبحاث قبل أن نتمكن من فهم ما يعنيه هذا عند البشر، ولكن هذا الاكتشاف يمكن أن يغير فهمنا لكيفية ظهور السرطان، ويؤدي إلى طرق أكثر قوة ودقة لمعالجة السرطان.”

ونظرًا لأن التجارب أجريت على الفئران، فسيكون من الضروري إجراء أبحاث إضافية لتحديد مدى قرب تطبيق النتائج على البشر. ومع ذلك، فإن النتائج تقدم دليلا على أن تطور السرطان لا يتشكل فقط عن طريق الأضرار البيئية والطفرات المكتسبة، ولكن أيضا عن طريق الخلفية الجينية التي تحدث فيها تلك الطفرات.

تم تمويل البحث بشكل كبير من قبل مؤسسة أبحاث السرطان في المملكة المتحدة، ومجلس البحوث الطبية، ومجلس البحوث الأوروبي، ومؤسسة ويلكوم.